Генная терапия против болезни Паркинсона
18.03.2011
2554
0
25540
Эта работа – первое успешное рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое испытание метода генной терапии в лечении неврологических расстройств, представляющее собой кульминацию двадцатилетних исследований доктора Майкла Каплитта (Michael Kaplitt), заместителя директора по науке в Отделе Нейрохирургии в Медицинском Колледже Вэйла Корнелла (Department of Neurological Surgery at Weill Cornell Medical College), и его коллеги доктора Мэтью Дьюринга (Matthew During), профессора молекулярной вирусологии, иммунологии, медицинской генетики, нейрологии и нейрохирургии в Государственном Университете Огайо (Ohio State University).
«У пациентов, получавших терапию NLX-P101, существенно снизились проявления двигательного дефицита и таких симптомов, как тремор и ригидность мышц, - говорит доктор Каплитт, которому принадлежит идея этого подхода и план клинических испытаний, - это не только подтверждает результаты первой фазы наших клинических испытаний, но и является первым шагом к разработке генной терапии для целого ряда неврологических расстройств».
Доктор Дьюринг добавляет: «Это отличная новость для полутора миллионов американцев, страдающих болезнью Паркинсона, и для пациентов с этой болезнью во всем мире. Мы наконец приблизились к внедрению генной терапии нейродегенеративных заболеваний в практику, поскольку это – первое клиническое испытание, в котором было показано достоверное улучшение состояния пациентов из экспериментальной группы по сравнению с пациентами контрольной группы».
Несмотря на то, что традиционная медикаментозная терапия весьма эффективна в подавлении симптомов болезни Паркинсона на ранних стадиях патологического процесса, со временем большинство пациентов перестает реагировать на лечение, либо, что еще хуже, у них развиваются тяжелые побочные эффекты. Альтернативным методом лечения является глубокая электрическая стимуляция мозга, при которой в мозг вживляют постоянные имплантаты.
В данном исследовании приняло участие 45 пациентов, страдающих болезнью Паркинсона в среднетяжелой и тяжелой формах, не воспримчивых к медикаментозной терапии. Половина из них получала новую генную терапию NLX-P101, половине (контрольной группе) была проведена ложная операция – аналог плацебо.
Результаты терапии оказались очень обнадеживающими. У пациентов, получивших терапию NLX-P101, в среднем на 23,1% улучшились двигательные функции, в то время как у пациентов из контрольной группы двигательные функции улучшились всего на 12,7%. Это статистически достоверное различие сохранялось в течение всех 6 месяцев наблюдения. Доктор Каплитт считает, что улучшения в контрольной группе были недостоверны и являлись результатом «эффекта плацебо» или же так называемой «регрессией к среднему значению».
«Улучшение контроля за движениями было отмечено через месяц после проведения генной терапии и оставалось стабильным на протяжении всего периода клинических испытаний, - говорит доктор Каплитт, - также у пациентов не происходило ухудшения симптомов, не связанных с двигательными функциями».
Как работает терапия генная терапия NLX-P101
Суть генной терапии состоит в изменении функций клеток или органов для предотвращения заболевания или лечения. При этом производится внесение в интересующие клетки определенного гена или генов, для чего применяются специальные «носители», или векторы, созданные обычно на основе различных вирусов или же представляющие собой синтетические полимеры и проч. В данном случае в нейроны головного мозга был внесен ген фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты (glutamic acid decarboxylase или GAD), продукт которого является ключевым для синтеза глутаминовой кислоты (GABA). Глутаминовая кислота – основной нейротрансмиттер, осуществляющий подавление чрезмерной электрической активности нейронов, характерной для болезни Паркинсона и ответственной за развитие симптомов заболевания.
«При болезни Паркинсона у пациентов происходит не только потеря дофамин-синтезирующих нейронов, но также снижение продукции и падение активности глутаминовой кислоты в мозге. Это приводит к дисфункции нейронных сетей, ответственных за координацию движений», - объясняет доктор Дьюринг.
В ходе II фазы клинических испытаний каждый пациент из экспериментальной группы получил инъекцию генетически модицифирующего препарата непосредственно в субталамическое ядро – основную область мозга, участвующую в регуляции движений. После внедрения в клетки субталамического ядра гена декарбоксилазы глутаминовой кислоты в них начался синтез нейротрансмиттера, благодаря чему был восстановлен баланс возбуждающих и тормозных сигналов в нейронных сетях, контролирующих движение.
В ходе I фазы клинических испытаний пациентам производилась инъекция препарата в субталамическое ядро только одного полушария, во II фазе инъекция проводилась в ядра обоих полушарий мозга. Также во II фазе испытаний применялась новая система доставки препарата в мозг, разработанная совместно Каплиттом и Дьюрингом. Эту систему можно использовать не только в условиях операционной, но и в обычной больничной палате, что значительно упрощает всю процедуру и делает ее более комфортной для пациента.
Также доктор Каплитт совместно с доктором Дьюрингом разработали одну из самых сложных в хирургии ложных операций. Их задача была особенно трудной из-за того, что в ходе всей операции пациент должен был бодрствовать, чтобы хирурги могли достичь инструментами нужной области мозга, не повредив ее, что привело бы к нарушению двигательных функций конечностей. В ходе ложной операции в черепе пациентов просверливали крошечное отверстие, затем врачи включали созданную ранее аудиозапись операции, и пациента просили совершать те или иные движения конечностями. Так пациент убеждался в том, что ему провели настоящую операцию. Затем пациента подключали к системе, идентичной системе введения препарата, однако делали лишь подкожную инъекцию физиологического раствора.
Доктор Каплитт и доктор Дьюринг вместе основали биотехнологическую компанию Neurologix Inc. С 1989 г. они работали в области генной терапии. Они были первыми, кто продемонстрировал эффективность вирусного вектора AAV для доставки генов в головной мозг, о чем в 1994 г. вышла статья в авторитетном журнале Nature Genetics. В 2002 г. в журнале Science вышла статья Каплитта, Дьюринга и их коллег, посвященная положительным результатам генной терапии AAV-GAD при болезни Паркинсона. В исследовании ген декарбоксилазы глутаминовой кислоты было доставлен в мозг экспериментальных животных с помощью вектора AAV.
В I фазе клинических испытаний, проведенной на базе Медицинского Колледжа Вэйла Корнелла, методика впервые была испытана на пациентах с болезнью Паркинсона и возрастными нейроденегеративным расстройствами. Результаты испытаний были в 2007 г. опубликованы в заглавной статье в журнале The Lancet, а также в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Вторую фазу клинических испытаний спонсировала компания Neurologix Inc., которая на сегодняшний день запатентовала препарат AAV-GAD, представляющий собой ген декарбоксилазы глутаминовой кислоты, встроенный в адено-ассоциированный вирус, и методику генной терапии NLX-P101. Если завершающая, III фаза клинических испытаний будет столь же успешной, то методика должна вскоре войти в практику и стать доступной для всех желающих.
По материалам:
[url=http://www.med.cornell.edu/#id=29]New York - Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center/Weill Cornell Medical College[/url]
Оригинальная статья:
Peter A LeWitt et al. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. The Lancet Neurology, 17 March 2011 DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70039-4
«У пациентов, получавших терапию NLX-P101, существенно снизились проявления двигательного дефицита и таких симптомов, как тремор и ригидность мышц, - говорит доктор Каплитт, которому принадлежит идея этого подхода и план клинических испытаний, - это не только подтверждает результаты первой фазы наших клинических испытаний, но и является первым шагом к разработке генной терапии для целого ряда неврологических расстройств».
Доктор Дьюринг добавляет: «Это отличная новость для полутора миллионов американцев, страдающих болезнью Паркинсона, и для пациентов с этой болезнью во всем мире. Мы наконец приблизились к внедрению генной терапии нейродегенеративных заболеваний в практику, поскольку это – первое клиническое испытание, в котором было показано достоверное улучшение состояния пациентов из экспериментальной группы по сравнению с пациентами контрольной группы».
Несмотря на то, что традиционная медикаментозная терапия весьма эффективна в подавлении симптомов болезни Паркинсона на ранних стадиях патологического процесса, со временем большинство пациентов перестает реагировать на лечение, либо, что еще хуже, у них развиваются тяжелые побочные эффекты. Альтернативным методом лечения является глубокая электрическая стимуляция мозга, при которой в мозг вживляют постоянные имплантаты.
В данном исследовании приняло участие 45 пациентов, страдающих болезнью Паркинсона в среднетяжелой и тяжелой формах, не воспримчивых к медикаментозной терапии. Половина из них получала новую генную терапию NLX-P101, половине (контрольной группе) была проведена ложная операция – аналог плацебо.
Результаты терапии оказались очень обнадеживающими. У пациентов, получивших терапию NLX-P101, в среднем на 23,1% улучшились двигательные функции, в то время как у пациентов из контрольной группы двигательные функции улучшились всего на 12,7%. Это статистически достоверное различие сохранялось в течение всех 6 месяцев наблюдения. Доктор Каплитт считает, что улучшения в контрольной группе были недостоверны и являлись результатом «эффекта плацебо» или же так называемой «регрессией к среднему значению».
«Улучшение контроля за движениями было отмечено через месяц после проведения генной терапии и оставалось стабильным на протяжении всего периода клинических испытаний, - говорит доктор Каплитт, - также у пациентов не происходило ухудшения симптомов, не связанных с двигательными функциями».
Как работает терапия генная терапия NLX-P101
Суть генной терапии состоит в изменении функций клеток или органов для предотвращения заболевания или лечения. При этом производится внесение в интересующие клетки определенного гена или генов, для чего применяются специальные «носители», или векторы, созданные обычно на основе различных вирусов или же представляющие собой синтетические полимеры и проч. В данном случае в нейроны головного мозга был внесен ген фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты (glutamic acid decarboxylase или GAD), продукт которого является ключевым для синтеза глутаминовой кислоты (GABA). Глутаминовая кислота – основной нейротрансмиттер, осуществляющий подавление чрезмерной электрической активности нейронов, характерной для болезни Паркинсона и ответственной за развитие симптомов заболевания.
«При болезни Паркинсона у пациентов происходит не только потеря дофамин-синтезирующих нейронов, но также снижение продукции и падение активности глутаминовой кислоты в мозге. Это приводит к дисфункции нейронных сетей, ответственных за координацию движений», - объясняет доктор Дьюринг.
В ходе II фазы клинических испытаний каждый пациент из экспериментальной группы получил инъекцию генетически модицифирующего препарата непосредственно в субталамическое ядро – основную область мозга, участвующую в регуляции движений. После внедрения в клетки субталамического ядра гена декарбоксилазы глутаминовой кислоты в них начался синтез нейротрансмиттера, благодаря чему был восстановлен баланс возбуждающих и тормозных сигналов в нейронных сетях, контролирующих движение.
В ходе I фазы клинических испытаний пациентам производилась инъекция препарата в субталамическое ядро только одного полушария, во II фазе инъекция проводилась в ядра обоих полушарий мозга. Также во II фазе испытаний применялась новая система доставки препарата в мозг, разработанная совместно Каплиттом и Дьюрингом. Эту систему можно использовать не только в условиях операционной, но и в обычной больничной палате, что значительно упрощает всю процедуру и делает ее более комфортной для пациента.
Также доктор Каплитт совместно с доктором Дьюрингом разработали одну из самых сложных в хирургии ложных операций. Их задача была особенно трудной из-за того, что в ходе всей операции пациент должен был бодрствовать, чтобы хирурги могли достичь инструментами нужной области мозга, не повредив ее, что привело бы к нарушению двигательных функций конечностей. В ходе ложной операции в черепе пациентов просверливали крошечное отверстие, затем врачи включали созданную ранее аудиозапись операции, и пациента просили совершать те или иные движения конечностями. Так пациент убеждался в том, что ему провели настоящую операцию. Затем пациента подключали к системе, идентичной системе введения препарата, однако делали лишь подкожную инъекцию физиологического раствора.
Доктор Каплитт и доктор Дьюринг вместе основали биотехнологическую компанию Neurologix Inc. С 1989 г. они работали в области генной терапии. Они были первыми, кто продемонстрировал эффективность вирусного вектора AAV для доставки генов в головной мозг, о чем в 1994 г. вышла статья в авторитетном журнале Nature Genetics. В 2002 г. в журнале Science вышла статья Каплитта, Дьюринга и их коллег, посвященная положительным результатам генной терапии AAV-GAD при болезни Паркинсона. В исследовании ген декарбоксилазы глутаминовой кислоты было доставлен в мозг экспериментальных животных с помощью вектора AAV.
В I фазе клинических испытаний, проведенной на базе Медицинского Колледжа Вэйла Корнелла, методика впервые была испытана на пациентах с болезнью Паркинсона и возрастными нейроденегеративным расстройствами. Результаты испытаний были в 2007 г. опубликованы в заглавной статье в журнале The Lancet, а также в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Вторую фазу клинических испытаний спонсировала компания Neurologix Inc., которая на сегодняшний день запатентовала препарат AAV-GAD, представляющий собой ген декарбоксилазы глутаминовой кислоты, встроенный в адено-ассоциированный вирус, и методику генной терапии NLX-P101. Если завершающая, III фаза клинических испытаний будет столь же успешной, то методика должна вскоре войти в практику и стать доступной для всех желающих.
По материалам:
[url=http://www.med.cornell.edu/#id=29]New York - Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center/Weill Cornell Medical College[/url]
Оригинальная статья:
Peter A LeWitt et al. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. The Lancet Neurology, 17 March 2011 DOI: 10.1016/S1474-4422(11)70039-4
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
