Ингибитор фермента PAD4 – новый перспективный противораковый препарат

Ученые разработали новую многообещающую стратегию реактивации генов опухолевой супрессии, способствующую уничтожению раковых клеток и уменьшению размера опухолей. Исследователи надеются, что их открытие ляжет в основу разработки инновационного противоракового препарата, который эффективно поражает опухолевые ткани, не повреждая при этом здоровые. Результаты исследования будут опубликованы в журнале Journal of Biological Chemistry.

Инновационная стратегия лечения стала результатом многолетних исследований гена PAD4 (пептидиларгинин деиминаза 4), кодирующего фермент PAD4, проводимых группой исследователей из Университета Штата Пенсильвании (Penn State University, США) под руководством доцента биохимии и молекулярной биологии Янмина Ванга (Yanming Wang) и доцента химии Гонг Чена (Gong Chen).

Предыдущие исследования Ванга и его коллег показали, что фермент PAD4 играет важную роль в защите организма от инфекций. Эксперименты по бактериальной инфекции мышей, нокаутированных по гену PAD4, показали, что клетки животных справлялись не более чем с 10% патогенных бактерий, в то время как у здоровых мышей с нормально функционирующим геном этот показатель составил 30%. Исследователи обнаружили, что клетки, в которых нормально работает фермент PAD4, способны образовывать вокруг себя защитную антибактериальную сеть, названную NET (neutrophil extracellular trap, нейтрофильная внеклеточная ловушка).

В новом исследовании Ванг и его коллеги сосредоточились на других функциях гена PAD4. Известно, что концентрация фермента PAD4 заметно повышена у пациентов с некоторыми типами рака, такими как рак молочной железы, легких и костей.

«Мы знаем, что ген PAD4 подавляет гены-супрессоры опухоли. Поэтому мы предположили, что ингибирование фермента PAD4 привело бы к активации генов опухолевой супрессии, что способствовало бы уничтожению ткани злокачественной опухоли», - говорит Ванг.

Для проверки теории Ванг и его коллеги вводили мышам с раковыми опухолями молекулы, ингибирующие фермент PAD4. Было установлено, что в сочетании с дополнительными ингибиторами фермента эффективность молекул была сравнима с традиционно используемым химиотерапевтическим препаратом Доксорубицин, сокращающим опухоль на 70%. Однако наиболее важным оказалось то, что стратегия с использованием ингибирования фермента PAD4 причиняет значительно меньше вреда здоровым тканям.

«Такие препараты, как Доксорубицин, используемые в настоящее время в химиотерапии, атакуют не только опухоль. К несчастью, они также повреждают здоровые ткани и органы, - объясняет Ванг, - Вот почему пациенты во время лечения страдают от ужасных побочных эффектов, таких как потеря веса, тошнота, выпадение волос. Поскольку ингибиторы PAD4 менее токсичны, такое лечение может оказаться отличной альтернативой современной химиотерапии».

Ванг также рассказал, что двойственную природу PAD4 (с одной стороны, это полезная антибактериальная защита, а с другой – это ингибирование генов-супрессоров опухоли) можно объяснить с точки зрения эволюции и продолжительности жизни.

«У наших предков не было антибиотиков, поэтому бактериальная инфекция легко могла привести к смерти, особенно у маленьких детей. Поэтому такой ген с повышенной активностью, как PAD4, обеспечивал преимущество благодаря механизму бактериальной ловушки, который защищал организм от инфекции», – поясняет исследователь. Ванг рассказал, что в связи с изобретением антибиотиков сегодня мы живем гораздо дольше, чем наши предки. «Негативный эффект PAD4 – онкологические и аутоиммунные заболевания – связан с болезнями, которые возникли позже. Поэтому ген, который еще вчера был полезен, сегодня может навредить», - рассказывает ученый.

Исследование проведено при финансовой поддержке Национального Онкологического Института (National Cancer Institute) при Национальных Институтах Здоровья (National Institutes of Health) и гранта Института Клинических и Прикладных Наук при Университете Штата Пенсильвании (Penn State Clinical and Translational Science Institute).



Опухолевые клетки. Группа исследователей Университета Штата Пенсильвании разработала многообещающую стратегию борьбы с раком, основанную на реактивации генов опухолевой супрессии. Открытие может помочь в разработке инновационного противоракового препарата, который эффективно поражает опухолевые ткани, не повреждая здоровые. (фото: National Cancer Institute)

По материалам Penn State

Оригинальная статья:
Y. Wang, P. Li, S. Wang, J. Hu, X. A. Chen, J. Wu, M. Fisher, K. Oshaben, N. Zhao, Y. Gu, D. Wang, G. Chen, Y. Wang. Anticancer PAD inhibitors regulate the autophagy flux and the mammalian target of rapamycin complex 1 activity. Journal of Biological Chemistry, 2012; DOI: 10.1074/jbc.M112.375725