«Включить» неактивный ген

Ученые из Медицинской Школы при Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл (University of North Carolina School of Medicine, США) выяснили, что с помощью широко применяемой группы противоопухолевых лекарственных препаратов можно вылечить пациентов с синдромом Ангельмана. Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature [1], показали, что препараты «включают» неактивную аллель гена UBE3A, с нарушением работы которого связано развитие этого синдрома.

Синдром Ангельмана был впервые описан в 1965 г. британским педиатром Гарри Ангельманом [2]. Симптомами заболевания являются резкие движения, судороги, неспособность к обучению, задержка речевого развития, частый смех без повода. Распространенность синдрома составляет один случай заболевания на 15 тыс. новорожденных.

Ген UBE3A кодирует белок, регулирующий деградацию ненужных белков в клетке и участвующий в развитии нервной системы. Ребенок наследует от каждого из родителей по одной копии этого гена, называемой аллелью. В нейронах активна только материнская копия гена, а аллель, полученная от отца, выключена с помощью процесса, называемого импринтинг. У 70% пациентов с синдромом Ангельмана материнская аллель гена UBE3A мутирована или полностью отсутствует, в результате чего у этих больных белок UBE3A не синтезируется. Ученые доказали, что, «включив» отцовскую аллель гена у пациента, можно восстановить функцию белка UBE3A в нейронах.

«У всех людей есть аллель гена UBE3A, способная нормально функционировать, но при этом не использующаяся организмом. Активировать эту аллель – прекрасная научная идея», - говорит нейробиолог Пол Грир (Paul Greer ) из Гарвардской Медицинской Школы (Harvard Medical School, США).

Неожиданный ответ

Исследовав 2,3 тыс. химических соединений в поисках вещества, способного активировать выключенный ген, ученые остановились на группе противораковых препаратов, известных под названием ингибиторы топоизомеразы I.

До проведения настоящего исследования способность ингибиторов топоизомеразы I активировать выключенный ген UBE3A не была известна ученым. «Примечательно, что все препараты из группы ингибиторов топоизомеразы способны активировать этот ген», - говорит один из руководителей исследования Марк Зилка (Mark Zylka), клеточный биолог из Медицинской Школы при Университете Северной Каролины.

Топоизомеразы – это ферменты, катализирующие и обеспечивающие необходимое для процесса репликации расплетание спирали молекулы ДНК. Топоизомераза I оборачивается вокруг ДНК и вносит разрыв, который позволяет спирали ДНК вращаться и снимает напряжение. После релаксации топоизомераза соединяет разорванные концы.

Препараты из группы ингибиторов топоизомеразы стабилизируют комплекс топоизомеразы и ДНК, подавляя репликацию ДНК и, следовательно, ингибируя размножение раковых клеток. Однако механизм, позволяющий этим лекарствам «включать» отцовскую аллель гена UBE3A, остается не известным. «Мы потратили много времени на выяснение этого механизма, - сказал Зилка, - Похоже, что лекарственные препараты «выключают» экспрессию антисмыслового генетического транскрипта Ube3a-ATS, блокирующего в обычных условиях экспрессию отцовского гена Ube3a [3]».

На следующем этапе исследования был изучен уровень экспрессии UBE3A в нейронах мышей, которым вводился один из препаратов группы ингибиторов топоизомеразы под названием [url=http://ru.wikipedia.org/wiki/Топотекан]топотекан[/url]. Результаты показали, что у животных активировалась отцовская аллель гена UBE3A, а длительность изменений составила до 12 недель. «Мы надеемся, что удастся добиться постоянного эффекта от введения препарата. Однако нельзя исключить возможность, что в других типах клеток будет наблюдаться иной результат воздействия лекарства», - отметил второй руководитель исследования Бенджамин Филпот (Benjamin Philpot), клеточный биолог из Медицинской Школы при Университете Северной Каролины.

Клинические испытания

В настоящее время существует только симптоматическое лечение пациентов с синдромом Ангельмана. Методов, направленных на устранение причин развития этого заболевания, не разработано. «Это исследование открывает новые возможности для разработки методов лечения пациентов с синдромом Ангельмана, а также другими заболеваниями нервной системы, имеющими генетическую природу, - говорит Бернард Дэн (Bernard Dan), нейропедиатр из Свободного Университета Брюсселя (Free University of Brussels, Бельгия), более 15 лет специализирующийся на изучении больных этим синдромом, - Однако ученые пока далеки от создания эффективного метода лечения больных с синдромом Ангельмана. Даже если будет восстановлена экспрессия генов, то это произойдет на поздней стадии созревания головного мозга пациента, и мы не знаем, можно ли будет полностью восстановить его функционирование».

Авторы исследования предупреждают, что, несмотря на то, что ингибиторы топоизомеразы были одобрены для лечения больных онкологическими заболеваниями во многих странах, эти препараты еще далеки от одобрения их в качестве средств лечения пациентов с синдромом Ангельмана. Мыши переносят более высокие дозы препаратов, чем человек [4], а ученые еще не знают дозу лекарства, которую необходимо ввести в организм больного, чтобы вылечить этот синдром. «Люди могут начать использовать для лечения синдрома коммерчески доступные препараты. Это не только представляет риск для здоровья пациента, но и может поставить под угрозу возможность проведения клинических испытаний», - объяснил Филпот.

Исследовательская группа уже получила финансирование доклинических испытаний, направленных на исследование эффективности применения ингибиторов топоизомеразы для лечения пациентов с синдромом Ангельмана.

Оригинальный текст: Rebecca Hill

По материалам NatureNews

Литература:
1. Huang, H.-S. et al. Nature (2011)
2. Angelman, H. Dev. Med. Child Neurol. 7, 681–688 (1965).
3. Landers, M. et al. Nucleic Acids Res. 32, 3480–3492 (2004).
4. Bomgaars, L., Berg, S. L. & Blaney, S. M. Oncologist 6, 506–516 (2001).