Впервые выявлена подробная структура МАР-киназного комплекса

09.11.201114900
Во многих научных лабораториях и фармацевтических компаниях, занимающихся разработкой новых лекарственных средств, ученые обращают пристальное внимание на киназные комплексы, поскольку эти ферменты играют существенную роль в клеточных процессах. Ученые из Университета Брауна (Brown University, США) необычным образом подошли к исследованию одного из киназных комплексов и смогли беспрецедентно подробно описать полную структуру этих ферментов, а также выявить участки белков, которые могут послужить мишенью для разработки методов лечения многих заболеваний. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.

Неправильное взаимодействие компонентов биохимических сигнальных путей клетки и их регуляция всегда приводят к развитию заболеваний. «Для разработки более совершенных препаратов следует обращать пристальное внимание на специфические сайты, отличающие различные белковые комплексы друг от друга, однако выявить такие участки, которые могут послужить терапевтической мишенью, крайне сложно, поскольку для этого нужно четко себе представлять структуру белкового комплекса, - говорит руководитель исследования Вольфганг Пети (Wolfgang Peti), адъюнкт-профессор медицины и химии из Университета Брауна, - Мы стали первыми, кому удалось получить настолько подробную структуру одного из киназных комплексов – важнейшего компонента многих сигнальных путей клетки».

Белковый комплекс, охарактеризованный научной группой Вольфганга Пети, носит название p38alpha:HePTP. Белок p38alpha является членом белкового семейства МАР-киназ – ферментов, служащих неотъемлемым звеном биохимических сигнальных путей клетки и осуществляющих регуляцию экспрессии генов, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, дифференцировки, регуляции транскрипции, а также в реакции воспаления и апоптоза. Белок HePTP служит негативным регулятором МАР-киназ, то есть его взаимодействие с белком p38alpha ингибирует сигнальный путь. Неправильное функционирование белков МАР-киназного сигналлинга приводит к нарушению клеточных процессов и развитию множества онкологических заболеваний, а также ревматоидного артрита и болезни Альцгеймера.

Для определения структуры белкового комплекса ученые применили сочетание методов магнитно-резонансной спектроскопии и малоуглового рентгеновского рассеяния, используя синхротрон National Synchrotron Light Source из Национальной Лаборатории Брукхэйвена (Brookhaven National Laboratory) (Лонг-Айленд, США). Результатом стало четкое изображение всего МАР-киназного комплекса, который оказался всего 108 Ангстрем в длину и 30 Ангстрем в ширину. Разрешение модели находилось в масштабе отдельных атомов.

Ученые исследовали белковый комплекс для выявления участков связывания p38alpha с белками HePTP и обнаружили специфический участок под названием «KIS», ответственный за формирование уникального комплекса p38alpha:HePTP.

«Мы продемонстрировали, что, помимо общих участков, у разных белковых комплексов есть и уникальные сайты», - говорит Пети.

По словам ученых, следующим их шагом станет исследование участка «KIS» и выяснение его роли в нарушении регуляции сигнального пути и развитии заболеваний. «Результаты наших исследований позволяют понять молекулярные взаимодействия, регулирующие силу и продолжительность МАР-киназного сигналлинга, что, в свою очередь, предоставляет новые возможности для разработки лечения множества заболеваний», - говорят ученые.

По материалам Brown University

Оригинальная статья:
Dana M Francis, Bartosz Różycki, Dorothy Koveal, Gerhard Hummer, Rebecca Page, Wolfgang Peti. Structural basis of p38α regulation by hematopoietic tyrosine phosphatase. Nature Chemical Biology, 2011; DOI: 10.1038/nchembio.707

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей