Найдена причина разрушения межнейронных контактов при болезни Альцгеймера
22.08.2011
1668
0
16680
Развитие болезни Альцгеймера связано с образованием в организме человека аномальных белков, формирующих крупные нерастворимые агрегаты, накапливающиеся в клетках головного мозга. В результате страдает когнитивная функция больного, т.е. нарушаются процессы мышления и обучения, а также память. Аномальный белок, образующийся у пациентов с болезнью Альцгеймера, называется бета-амилоидом. Только в США более 5,3 миллионов людей страдают этим заболеванием, что обеспечивает болезни Альцгеймера 7-ое место в списке причин смертности среди американцев. Новые данные о механизмах формирования бета-амилоида и его влиянии на функционирование головного мозга необходимы для повышения эффективности диагностики и лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Результаты нового исследования, выполненного группой ученых под руководством доктора Стюарта А. Липтона (Stuart A. Lipton) из Медицинского Исследовательского Института Санфорда-Бурнама (Sanford-Burnham Medical Research Institute), показали, что разрушение синапсов , вызванное амилоидом бета, обусловлено изменением строения фермента под названием циклин-зависимая киназа-5 (Cdk5) во время его химического преобразования. Полученные учеными данные свидетельствуют о том, что поврежденная форма фермента Cdk5 (SNO-Cdk5) распространена в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и отсутствует в головном мозге здоровых людей. Результаты исследования, опубликованные в августе 2011 г. в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, предполагают, что фермент SNO-Cdk5 может стать молекулярной мишенью для новых лекарственных препаратов, которые будут созданы для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Известно, что в нормальных условиях фермент Cdk5 участвует в выживании и миграции нейронов. Доктору Липтону и его коллегам удалось продемонстрировать, что амилоид бета, являющийся маркером болезни Альцгеймера, вызывает изменение фермента Cdk5 путем активации химического процесса под названием S-нитросилация. Во время этой химической реакции молекула оксида азота (NO) присоединяется к ферменту, вызывая образование его аномальной формы (SNO-Cdk5). В результате происходит нарушение функционирования фермента.
«После того, как оксид азота присоединяется к ферменту Cdk5, новообразованное соединение очень быстро соединяется с другим белком – Drp1, нарушая его функцию и вызывая фрагментацию митохондрий – «энергетической станции» клеток. Когда митохондрии повреждены, синапсы, для работы которых требуется большое количество энергии, разрушаются. При таком развитии процесса соединения между клетками нервной системы разрушаются, что объясняет нарушение памяти и когнитивных способностей у пациентов с болезнью Альцгеймера», - поясняет руководитель исследования.
Доктор Липтон, специализирующийся в области неврологии, имеет собственную клиническую практику и наблюдает за пациентами с болезнью Альцгеймера. Он также участвовал в разработке мемантина (Namenda®) - новейшего лекарственного препарата, одобренного Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Результаты этого исследования показали, что фермент Cdk5 выполняет ранее неизвестную функцию: он транспортирует молекулы оксида азота от одного белка к другому. До настоящего момента было известно только то, что фермент Cdk5 влияет на функцию других белков путем присоединения к ним фосфатных групп во время процесса фосфорилирования. Результаты нового исследования показывают, что добавление молекулы оксида азота вызывает изменение функции фермента Cdk5 и позволяет ему проводить процесс S-нитросилации других белков, в данном случае белка Drp1, расположенного на внешней поверхности мембран митохондрий. Наиболее важным является тот момент, что перенос молекулы оксида азота от фермента SNO-Cdk5 к белку Drp1 провоцирует разрушение синапсов и нарушает передачу электорохимического между нервными клетками.
На следующем этапе исследования команда ученых также сравнила концентрации фермента SNO-Cdk5 в головном мозге здоровых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера. Было установлено, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация фермента SNO-Cdk5 в головном мозге значительно повышена.
«Результаты наших экспериментов, проведенных с образцами нервной ткани пациентов с болезнью Альцгеймера, имеют очевидную клиническую значимость. Фермент SNO-Cdk5 может статью новой мишенью при разработке терапевтических подходов к лечению пациентов с этим разрушительным заболеванием», - сказал доктор Липтон.
При болезни Альцгеймера синапсы (показаны на фотографии зеленым цветом) разрушаются в результате действия мутантной формы белка SNO-Cdk5 (Фотография: Tomohiro Nakamura, Sanford-Burnham Medical Research Institute).
По материалам:
Sanford-Burnham Medical Research Institute
Оригинальная статья:
Jing Qu, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Emily A. Holland, Scott R. McKercher, and Stuart A. Lipton. S-Nitrosylation activates Cdk5 and contributes to synaptic spine loss induced by β-amyloid peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences, August 15, 2011 DOI: 10.1073/pnas.1105172108
Результаты нового исследования, выполненного группой ученых под руководством доктора Стюарта А. Липтона (Stuart A. Lipton) из Медицинского Исследовательского Института Санфорда-Бурнама (Sanford-Burnham Medical Research Institute), показали, что разрушение синапсов , вызванное амилоидом бета, обусловлено изменением строения фермента под названием циклин-зависимая киназа-5 (Cdk5) во время его химического преобразования. Полученные учеными данные свидетельствуют о том, что поврежденная форма фермента Cdk5 (SNO-Cdk5) распространена в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и отсутствует в головном мозге здоровых людей. Результаты исследования, опубликованные в августе 2011 г. в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, предполагают, что фермент SNO-Cdk5 может стать молекулярной мишенью для новых лекарственных препаратов, которые будут созданы для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Известно, что в нормальных условиях фермент Cdk5 участвует в выживании и миграции нейронов. Доктору Липтону и его коллегам удалось продемонстрировать, что амилоид бета, являющийся маркером болезни Альцгеймера, вызывает изменение фермента Cdk5 путем активации химического процесса под названием S-нитросилация. Во время этой химической реакции молекула оксида азота (NO) присоединяется к ферменту, вызывая образование его аномальной формы (SNO-Cdk5). В результате происходит нарушение функционирования фермента.
«После того, как оксид азота присоединяется к ферменту Cdk5, новообразованное соединение очень быстро соединяется с другим белком – Drp1, нарушая его функцию и вызывая фрагментацию митохондрий – «энергетической станции» клеток. Когда митохондрии повреждены, синапсы, для работы которых требуется большое количество энергии, разрушаются. При таком развитии процесса соединения между клетками нервной системы разрушаются, что объясняет нарушение памяти и когнитивных способностей у пациентов с болезнью Альцгеймера», - поясняет руководитель исследования.
Доктор Липтон, специализирующийся в области неврологии, имеет собственную клиническую практику и наблюдает за пациентами с болезнью Альцгеймера. Он также участвовал в разработке мемантина (Namenda®) - новейшего лекарственного препарата, одобренного Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.
Результаты этого исследования показали, что фермент Cdk5 выполняет ранее неизвестную функцию: он транспортирует молекулы оксида азота от одного белка к другому. До настоящего момента было известно только то, что фермент Cdk5 влияет на функцию других белков путем присоединения к ним фосфатных групп во время процесса фосфорилирования. Результаты нового исследования показывают, что добавление молекулы оксида азота вызывает изменение функции фермента Cdk5 и позволяет ему проводить процесс S-нитросилации других белков, в данном случае белка Drp1, расположенного на внешней поверхности мембран митохондрий. Наиболее важным является тот момент, что перенос молекулы оксида азота от фермента SNO-Cdk5 к белку Drp1 провоцирует разрушение синапсов и нарушает передачу электорохимического между нервными клетками.
На следующем этапе исследования команда ученых также сравнила концентрации фермента SNO-Cdk5 в головном мозге здоровых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера. Было установлено, что у пациентов с болезнью Альцгеймера концентрация фермента SNO-Cdk5 в головном мозге значительно повышена.
«Результаты наших экспериментов, проведенных с образцами нервной ткани пациентов с болезнью Альцгеймера, имеют очевидную клиническую значимость. Фермент SNO-Cdk5 может статью новой мишенью при разработке терапевтических подходов к лечению пациентов с этим разрушительным заболеванием», - сказал доктор Липтон.
При болезни Альцгеймера синапсы (показаны на фотографии зеленым цветом) разрушаются в результате действия мутантной формы белка SNO-Cdk5 (Фотография: Tomohiro Nakamura, Sanford-Burnham Medical Research Institute).
По материалам:
Sanford-Burnham Medical Research Institute
Оригинальная статья:
Jing Qu, Tomohiro Nakamura, Gang Cao, Emily A. Holland, Scott R. McKercher, and Stuart A. Lipton. S-Nitrosylation activates Cdk5 and contributes to synaptic spine loss induced by β-amyloid peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences, August 15, 2011 DOI: 10.1073/pnas.1105172108
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
