Новый метод тестирования лекарств

Уникальное строение человеческой печени – причина того, что токсичность некоторых лекарственных препаратов невозможно исследовать на лабораторных животных. Однако в организме мышей, которым была трансплантирована искусственная печень, выращенная из клеток человеческой печени, воспроизводятся метаболические пути человека, ответственные за распад некоторых сложных химических соединений. Этот подход поможет определить потенциальные осложнения, которые могут возникнуть при введении препарата в организм человека.

Группа ученых под руководством доктора биоинженерии из Массачусетского Института Технологии в Кембридже (Massachusetts Institute of Technology) Санжита Бхатия (Sangeeta Bhatia) создала миниатюрные искусственные «человеческие» печени и трансплантировала их лабораторным мышам. Результаты исследования были недавно опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences [1]. Было показано, что через неделю после хирургического вмешательства в организме животных начинают происходить метаболические процессы, аналогичные метаболическим процессам в организме человека.

«Ключевой составляющей нашей методики является то, что сначала в лабораторных условиях мы получаем стабильные трансплантаты, представляющие собой печень человека в миниатюре», - объяснила Элис Чен (Alice Chen), принимавшая участие в работе.

Ученые использовали клетки печени человека - гепатоциты, выполняющие метаболическую функцию, эндотелиальные клетки человека, вырабатывающие необходимые для функционирования гепатоцитов химические сигналы и ответственные за формирование капилляров, и фибробласты мыши. Клетки были помещены в специальный синтетический матрикс и трансплантированы мышам.

Когда ученые ввели экспериментальным животным лекарственные препараты, метаболизм которых по-разному происходит в организме человека и мыши, в организме мышей с трансплантированной «человеческой» печенью начали образовываться те же продукты распада (метаболиты), что и в организме человека. Авторы исследования надеются, что новая методика снизит затраты и сделает более безопасным тестирование лекарственных препаратов путем выявления их токсичных свойств до начала клинических испытаний.

«Трансплантаты, которые мы вживили мышам, лишь очень отдаленно напоминают печень человека, поэтому с их помощью можно изучать только определенные группы лекарственных препаратов, например, препараты, метаболизм которых происходит только в гепатоцитах человека», - говорит иммунолог из Института Пастера в Париже (Pasteur Institute) Джеймс Ди Санто (James Di Santo). В трансплантатах содержится только полмиллиона клеток печени человека и примерно 10 миллионов клеток печени мыши, поэтому в некоторых случаях метаболиты, производимые мышиными клетками, могут мешать обнаружению «человеческих» метаболитов.

В более ранних исследованиях ученые применили другой подход: они повреждали печень экспериментальных мышей, а затем инъецировали в нее человеческие гепатоциты, которые, делясь, постепенно замещали погибшую ткань. В результате получалась «химерная» печень, в которой процент человеческих клеток был гораздо выше, чем в искусственной печени, однако на образование такой «химерной» печени требовались месяцы, а искусственная печень, полученная в новых экспериментах, позволяет получить модель для тестирования лекарств за 1-2 недели. У «химерной» печени есть и другие недостатки, поскольку процесс замещения поврежденной ткани человеческими клетками невозможно проконтролировать. «[url=http://ru.wikipedia.org/wiki/%D5%E8%EC%E5%F0%E0_(%E1%E8%EE%EB%EE%E3%E8%FF)]Химеры[/url] сильно различаются между собой, и трудно сказать, сколько человеческих клеток в химерной печени осуществляют правильный метаболизм», - пояснила Чен.

Важно также и то, что искусственные трансплантаты человеческой печени в большей степени защищены от действия иммунной системы реципиента. «Мы можем регулировать размер пор полимера таким образом, чтобы клеткам иммунной системы мыши было труднее добраться до человеческих клеток внутри трансплантата», - рассказала Чен. Таким образом, трансплантаты можно помещать в организм здоровых животных любой линии, в то время как «химерную» печень можно создать лишь в организме мышей с иммунодефицитом.

Вирусолог Александр Плосс (Alexander Ploss) из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке (Rockefeller University) считает, что трансплантаты печени могут быть полезны не только для тестирования лекарственных препаратов, но и при изучении заболеваний человека. Недавно команда ученых под его руководством создала первую модель инфекционного процесса при заражении вирусом гепатита С не приматов, а мышей с гуманизированной иммунной системой – то есть мышей, в клетки иммунной системы которых были внесены человеческие гены, ответственные за иммунные реакции [2]. Плосс считает, что, трансплантируя «человеческую» печень мышам с гуманизированной иммунной системой, можно создать, например, модель взаимодействия с иммунными клетками и клетками печени человека вируса гепатита С или же паразитов, вызывающих малярию.


В организме мышей метаболизм лекарственных препаратов происходит иначе, чем в организме человека, однако, когда им пересаживают человеческую печень, метаболизм лекарств в организме мышей изменяется (Фотография: Redmond Durrell / Alamy).

По материалам:
NatureNews

Литература:
1. Chen, A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA doi:10.1073/pnas.1101791108 (2011).
2. Dorner, M. et al. Nature 474, 208-211 (2011).