Новая молекулярная мишень для противораковой терапии

При онкологических заболеваниях нередко развивается хроническое воспаление, создающее благоприятные условия для дальнейшего роста и метастазирования опухоли. Ученые из Медицинской Школы Сан-Диего при Калифорнийском Университете (University of California, San Diego School of Medicine, США) выявили молекулярный механизм, инициирующий в опухоли воспаление, характерное практически для всех типов рака. Используя уже существующие на рынке препараты, подавляющие воспаление, ученым удалось значительно сократить первичный рост опухолей у животных и, более того, остановить их прогрессию и метастазирование. Результаты исследования опубликованы в журнале Cancer Cell.

Когда в организме появляются раковые клетки, в ответ активируются иммунные реакции. Казалось бы, это должно приводить к положительным результатам, так как клетки иммунной системы должны вести направленную борьбу со злокачественными новообразованиями, однако группа ученых под руководством профессора медицинских наук Джудит А. Варнер из Онкологического Центра Мурса при Калифорнийском Университете в Сан-Диего (UC San Diego Moores Cancer Center) продемонстрировала, что когда миелоидные клетки или макрофаги – специализированные клетки иммунной системы – приближаются к раковым клеткам, то, вместо того чтобы подавлять развитие опухоли, они, напротив, способствуют ее росту и метастазированию. Вплоть до настоящего времени ученые не могли понять, как происходит этот процесс и можно ли его предотвратить.

Изучая процессы воспаления в опухоли, ученые выявили целый ряд продуцируемых раковыми клетками молекул, влияющих на специфические белки миелоидных клеток, побуждая их внедряться в микроокружение злокачественных клеток, способствовать ускорению роста опухоли и образованию метастазов. Одним из таких специфических белков является фермент PI-3 киназа-гамма, активирующий рецепторы клеточной адгезии, позволяя миелоидным клеткам внедряться в опухолевое микроокружение.

Когда ученые искусственно ингибировали активность PI-3 киназы-гамма, используя методы генной инженерии или специализированные препараты, у миелоидных клеток блокировался доступ к опухолевому микроокружению, что приводило к остановке роста опухоли и значительному сокращению образования метастазов.

«Большинство методов, направленных на изучение роли миелоидных клеток в развитии опухоли, касалось снижения экспрессии продуцируемых ими провоспалительных молекул, - говорит Варнер, - Нам удалось выявить конкретную молекулярную мишень – фермент PI-3 киназу-гамма, блокирование которой приводит к значительному снижению воспаления и сокращению роста опухоли. Этот фермент может стать очень важной терапевтической мишенью для борьбы с большинством, если не всеми, типами так называемых солидных опухолей».

«Ингибирование активности PI-3 киназы-гамма представляет собой интересный и многообещающий метод подавления воспаления при онкологических заболеваниях, позволяющий полностью нормализовать опухолевое микроокружение», - говорит Майкл Карин (Michael Karin), профессор фармакологии из лаборатории генной регуляции и трансдукции сигнала в Калифорнийском Университете.

По словам Варнер, несколько биотехнологических компаний в настоящее время уже тестируют препараты, содержащие ингибиторы PI-3 киназы-гамма, для борьбы с различными патологиями, от рака и сердечно-сосудистых заболеваний до артритов. Фермент PI-3 киназа-гамма особенно привлекателен в качестве терапевтической мишени в том плане, что он экспрессируется не во всех клетках организма, а, значит, его ингибирование вызовет меньше побочных эффектов, чем ингибирование многих других белков.



Злокачественные опухоли характеризуются интенсивной воспалительной инфильтрацией. В ответ на различные провоспалительные стимулы, продуцируемые раковыми клетками, в опухолевое микроокружение внедряются миелоидные клетки, которые начинают провоцировать опухолевый ангиогенез, рост и распространение метастазов, а также подавлять противоопухолевую активность иммунной системы. Ученые обнаружили, что мишенью для провоспалительных стимулов раковых клеток является экспрессируемый миелоидными клетками фермент PI-3 киназа-гамма. Ингибиторы этого фермента в значительной степени подавляют воспаление, рост опухоли и образование метастазов, представляя собой совершенно новый, многообещающий класс препаратов для лечения рака. (фото: Credit: UC San Diego School of Medicine)

По материалам:
University of California - San Diego

Оригинальная статья:
Michael C. Schmid, Christie J. Avraamides, Holly C. Dippold, Irene Franco, Philippe Foubert, Lesley G. Ellies, Lissette M. Acevedo, Joan R.E. Manglicmot, Xiaodan Song, Wolfgang Wrasidlo, Sara L. Blair, Mark H. Ginsberg, David A. Cheresh, Emilio Hirsch, Seth J. Field, Judith A. Varner. Receptor Tyrosine Kinases and TLR/IL1Rs Unexpectedly Activate Myeloid Cell PI3Kγ, A Single Convergent Point Promoting Tumor Inflammation and Progression.. Cancer Cell, Volume 19, Issue 6, 715-727.