Раскрыта еще одна тайна иммунитета

После 8 лет исследований ученым наконец удалось раскрыть секрет успешной работы иммунной системы человека. Новые данные, полученные исследователями из Онкологического Центра Питера МакКаллама (Peter MacCallum Cancer Centre, Австралия), позволяют объяснить, каким образом иммунные клетки уничтожают инфицированные или опухолевые клетки, при этом избегая саморазрушения. Результаты исследования опубликованы в журнале Immunity.

Внимание ученых было сконцентрировано на белке перфорине, функции которого заключаются в повреждении клетки, подлежащей уничтожению, а именно – в образовании пор в ее мембране, через которые внутрь клетки проникают ферменты гранзимы, приводящие к ее гибели.

Перфорин является одной из самых важных молекул для функционирования иммунной системы. Нокаутированные по гену перфорина мыши подвержены вирусным заболеваниям и развитию лимфом. У детей с нарушенным функционированием гена перфорина в первые месяцы жизни развиваются серьезные расстройства иммунитета, которые без адекватного лечения цитотоксическими препаратами или пересадки костного мозга приводят к летальному исходу.

Сам по себе перфорин является чрезвычайно разрушительной молекулой. «Перфорин образует в мембране клетки-мишени поры, позволяющие практически любому белку проникать внутрь, - говорит Илья Воскобойник (Ilia Voskoboinik) из Онкологического Центра Питера МакКаллама, - Всего нескольких сотен молекул перфорина достаточно для полного уничтожения любой клетки».

Когда клетки иммунной системы, а именно цитотоксические Т-лимфоциты и натуральные киллеры активируются, они начинают в большом количестве продуцировать перфорины. «Главный вопрос заключался в том, каким образом наши иммунные клетки управляют таким большим количеством токсических молекул без ущерба для себя?»

Перед тем, как выйти в межклеточное пространство, молекула перфорина должна пройти транспортировку внутри иммунной клетки. Эта транспортная цепь начинается в специальном клеточном органоиде, называемом эндоплазматической сетью (ЭПС), где происходят последние стадии синтеза перфорина. Из ЭПС молекулы передвигаются в аппарат Гольджи и далее в секреторные гранулы, куда они помещаются вместе с гранзимами. Для высвобождения молекул перфоринов и гранзимов в межклеточное пространство секреторные гранулы обязательно должны слиться с плазматической мембраной цитотоксической клетки.

Ранее ученые считали, что перфорин имеет в своей структуре особый ингибирующий домен, который удаляется сразу после упаковки молекул в секреторные гранулы. Однако новые данные свидетельствуют о том, что перфорин активен всегда, вне зависимости от того, удален ингибирующий домен или нет. «Оставалось загадкой, почему перфорин не повреждает клетку, в которой он синтезируется», - говорит ученый.

«При синтезе перфорина самой опасной зоной для клетки является ЭПС, так как в этом органоиде создаются идеальные условия для работы белка. Однако что-то удерживает его от выполнения своих функций», - объясняет ученый. Результаты исследования показали, что на одном из концов аминокислотной цепи перфорина имеется «защитная», или «протективная» аминокислота. Если эта аминокислота заменяется на другую, перфорин не транспортируется в аппарат Гольджи, а накапливается в ЭПС, что приводит к уничтожению клетки. «Клетка полагается на эффективную молекулярную транспортную систему для передвижения перфорина из «зоны опасности», и в результате оказывается полностью защищенной».

Вопрос относительно работы перфорина оставался открытым в течение почти 25 лет, с самого момента описания этого белка. Результаты исследования наконец позволили закрыть эту главу в понимании механизмов работы иммунной системы.

По материалам:
Cell Press

Оригинальная статья:
Amelia J. Brennan, Jenny Chia, Kylie A. Browne, Annette Ciccone, Sarah Ellis, Jamie A. Lopez, Olivia Susanto, Sandra Verschoor, Hideo Yagita, James C. Whisstock et al. Protection from Endogenous Perforin: Glycans and the C-Terminus Regulate Exocytic Trafficking in Cytotoxic Lymphocytes. Immunity, 09 June 2011.