Разработана новая модель глиобластомы

11.01.200934600
Модели на мышах позволяют понять основные принципы биологии неопластических заболеваний человека, как считает Индер Верма (Inder Verma), профессор генетики, возглавившая исследования. Однако в то же время большинство моделей онкологических заболеваний лишь по общим признакам похожи на эти же заболевания человека, а в действительности имеют совершенно иные молекулярные механизмы развития и патогенеза.


Пытаясь смоделировать случайные мутации, провоцирующие развитие глиобластомы, Индер Верма и ее коллеги использовали модифицированные онкогенные вирусы, чтобы активировать экспрессию в клетках мозга взрослых мышей протоонкогенов – генов, чьи продукты в аномально высоких концентрациях провоцируют раковые заболевания. Ядра клеток показаны синим, инфицированные клетки – зеленым.

В своей работе ученые пытались смоделировать случайные мутации, которые лежат в основе возникновения всех онкологических заболеваний. Для этого использовались модифицированные лентивирусы (разновидность онковирусов, способных инфицировать не только делящиеся, но и неделящиеся клетки), активирующие протоонкогены (гены, повышенная активность которых может являться причиной раковых заболеваний) в целом ряде клеток взрослого организма. Этот подход, как выяснилось, позволяет глубже понять причины появления злокачественных клеток, которые впоследствии дают начало раковой опухоли.

Большинство используемых сегодня моделей раковых заболеваний основано на ксенотрансплантации: часть опухоли человека или линию злокачественных клеток трансплантируют мышам с иммунодефицитом. Поскольку организм такой мыши не отторгает чужеродный биологический материал, у мышей развиваются опухоли, состоящие из человеческих клеток. На таких моделях можно получить весьма достоверные и воспроизводимые результаты, однако они исключают взаимодействие опухоли с иммунной системой, обязательно присутствующее в организме человека и являющееся крайне существенным.

Другие модели на животных основываются на активации экспрессии протоонкогенов или, напротив, на подавлении экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста (генов, чьи продукты препятствуют неконтролируемому делению и озлокачествлению клеток) во всех клетках той или иной ткани. Но сегодня известно, что злокачественная опухоль развивается из одной или из совсем небольшого количества опухоль-инициирующих клеток, при этом основная масса клеток в ткани остается нормальной.

Чтобы избавиться от недостатков сегодняшних моделей рака, американские исследователи прибегли к использованию лентивирусных векторов, чтобы активировать протоонкогены как в делящихся, так и в неделящихся клетках, и перенести активированные онкогены в небольшое число клеток взрослых мышей с нормальной иммунной системой. После первых экспериментов, показавших, что данный подход работает, ученые инъецировали лентивирусы, содержащие два хорошо известных онкогена: h-ras и act, в три области мозга мышей, у которых была в два раза по-сравнению с нормой понижена экспрессия гена-супрессора опухолевого роста p53: в гиппокамп, ответственный за обучение и формирование памяти; в субвентрикулярную зону, где присутствуют также нервные стволовые клетки; в также в область коры головного мозга, у людей отвечающую за абстрактное мышление.

Основное внимание исследователи уделяли астроцитам – клеткам глии, выполняющим функции поддержки нейронов, их питания, удаления клеточного мусора, а также, как считается, играющим ключевую роль в развитии глиобластомы. В течение нескольких месяцев после инъекции в гиппокампе и субвентрикулярной зоне развились опухоли, имеющие все гистологические характеристики глиобластомы (glioblastoma multiforme).

В основе поддержания функций здоровых тканей лежит присутствие в них стволовых клеток, которые способны давать начало как специализированным клеткам данной ткани (в процессе дифференцировки), так и новым стволовым клеткам (в процессе самообновления популяции). Существует гипотеза о раковых стволовых клетках, которая гласит, что в опухолях, по-видимому, присутствует небольшая популяция клеток, поддерживающих опухоль так же, как стволовые клетки поддерживают нормальную ткань. Опухоль-инициирующие клетки обладают сходными с обычными стволовыми клетками свойствами: для них характерны способность к самообновлению и дифференцировке.

Чтобы проверить, содержат ли образовавшиеся глиобластомы раковые стволовые клетки, исследователи выделили из них клетки и изучили in vitro. Часть выделенных из опухолей клеток вела себя так же, как нейральные стволовые клетки. В суспензии они образовывали характерные сферические конгломераты (нейросферы), а также имели характерные для нейральных стволовых клеток молекулярные маркеры. При стимуляции дифференцировки они могли давать начало нейронам и астроцитам. При инъекции обратно в мозг мыши 10 таких клеток было достаточно для развития глиобластомы. При этом в моделях с использованием ксенотрансплантатов для образования опухоли требуется как минимум 10 000 клеток.

Разработанная модель может не только дать ответы на вопросы относительно биологии глиобластомы, но и существенно ускорить изучение раковых стволовых клеток.

По материалам:
Salk Institute

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей