Эволюция мультидоменных белков – новый метод

Исследователи из Carnegie Mellon University обнаружили недостатки стандартных методов, используемых для анализа эволюции генов. Дело в том, что эти методы не работают в случае генов, кодирующих мультидоменные белки. В работе, которую возглавил специалист по компьютерному моделированию в области биологии Дэнни Дюран (Dannie Durand), было впервые показано, каким образом изучать эволюцию мультидоменных генов и белков.

Знание эволюции генов необходимо не только фундаментальной науке. Изучение родства гомологичных генов у различных организмов позволяет создавать модели различных генетически обусловленных заболеваний, предсказывать функции тех или иных вновь описанных генов, и проч.

Несмотря на то, что генетики, занимающиеся математическим моделированием, располагают методом идентификации родственных генов, он часто приводит к ложной интерпретации данных в случае, если речь идет о мультидоменных генах. Домены в данном случае – это последовательности ДНК, кодирующие основные блоки, из которых формируется структура белка. В эволюции новые белки часто возникают в результате возникновения различных комбинаций базовых структурных блоков. Этот процесс называется «перетасовкой доменов» (domain shuffling), и его результатом является возникновение сложных белков, выполняющих в клетке самые разные функции, такие как межклеточная коммуникация, адгезия, функционирование жизненно важных для клетки сигнальных каскадов. При нарушении функционирования таких белков могут развиваться также самые различные патологии, включая неоплазии. «Перетасовка доменов» обеспечивает довольно быструю эволюцию белков, так как она, в сущности, не требует серьезных генетических перестроек. В то же время этот процесс делает очень сложным выявление родственных связей между белками разных организмов.

Дюран и его коллеги применили новый метод анализа, названный «Neighborhood Correlation» (в буквальном переводе – «соседская корреляция»). Этот метод позволяет выяснить, действительно ли два гена являются гомологами и имеют общее происхождение, или в процессе эволюции в два совершенно неродственных гена был включен один и тот же структурный домен.

Данный тип корреляционного анализа выявляет статистически значимые сходства последовательностей и дифференцирует мультидоменные гены общего происхождения от мультидоменных генов, приобретших сходство в результате «перетасовки доменов». Дело в том, что дупликация гена в процессе эволюции и инсерция (вставка) в его структуру определенной последовательности приводят к различным паттернам структуры получившихся в результате генов (возникает так называемая characteristic signature). Именно эти паттерны и выявляет корреляционный анализ, обнаруживая гены, возникшие в результате дупликации, то есть действительно родственные гены.

Исследователи протестировали таким образом 20 семейств генов и их белковых продуктов, включая киназы – самое большое белковое семейство, обнаруживаемое в клетках человека, для большинства представителей которого известно их происхождение. Было показано, что предложенный анализ действительно позволяет с большой точностью выявлять родственные гены.

Современные статистические методы анализируют сходство нуклеотидных последовательностей генов, а также длину самого гена, чтобы выявить различия, обусловленные инсерциями доменов. Что больше протяженность сходного участка двух генов по отношению к их длине, тем ближе, следовательно, родство этих генов. Однако Дюран считает, что эта схема работает не всегда. С помощью «соседской корреляции» он показал, что старые методы не застрахованы как от большого числа ложноположительных, так и от ложноотрицательных результатов. По мнению исследователей, важно учитывать возможности дупликаций и инсерций в одном методе.

Успешный анализ эволюции генов необходим для решения таких проблем, как, например, возникновение многоклеточности, развитие систем межклеточной коммуникации и проч.

Исследователи надеются, что разработанный ими метод будет широко использоваться, учитывая его большой потенциал в области статистической генетики.

По материалам:
Carnegie Mellon University