МикроРНК против бактериальных инвазий и канцерогенеза

Кожа – орган, наиболее часто подвергающийся негативным воздействиям внешней среды, достаточным для индукции канцерогенеза и других тяжелых заболеваний. Однако существует природный механизм, предохраняющий ее клетки от неконтролируемой пролиферации. Исследователи из Университета Рокфеллера (Rockefeller University) (США) раскрыли природу этого механизма, в основе которого – короткие фрагменты РНК, присутствующие в кератиноцитах (клетках кожи).

Каждую минуту гибнет примерно 30 000 клеток кожи. При этом новые клетки мигрируют из более глубоких слоев кожи на ее поверхность, претерпевая по пути сложный процесс созревания, в результате которого незрелые кератиноциты превращаются в роговые пластинки, формирующие на поверхности тела достаточно плотный защитный барьер. В серии экспериментов на мышах ученые из Университета Рокфеллера обнаружили короткие молекулы РНК, присутствующие в кератиноцитах и необходимые для создания и функционирования этого барьера. Их данные представляют интерес не только с точки зрения фундаментальной биологии, но и с точки зрения медицины, позволяя объяснить некоторые закономерности злокачественной трансформации клеток.

Сотни таких коротких РНК-молекул, называемых микроРНК (micro RNA, miRNA), экспрессируются в коже, однако особенный интерес представляет микро-РНК-203, как утверждает Ру И (Rui Yi), ведущий автор работы из Лаборатории Биологии и Развития Клеток Млекопитающих (Laboratory of Mammalian Cell Biology and Development). Во время развития эмбриона мыши экспрессия этой микроРНК в коже обнаруживается на 13 сутки после оплодотворения, резко повышается в течение двух суток и остается повышенной на протяжении всей жизни. МикроРНК кодируют гены, не присутствующие в клеточном ядре.

На 13е сутки эмбрионального развития кожа мышиного эмбриона представлена слоем недифференцированных стволовых клеток. В течение последующих двух суток эти клетки начинают дифференцироваться в элементы, формирующие защитный слой. При этом наблюдается активная экспрессия генов, кодируемых микроРНК-203, что позволяет предположить участие продуктов этих генов в наблюдаемых процессах.

Исследователи установили, в каких конкретно областях наблюдается экспрессия генов микроРНК-203. Было обнаружено, что эта молекула присутствует не только в коже, но также в сердечной и нервной ткани. Что касается кожи, то микроРНК-203 экспрессируется исключительно в эпителиальных клетках самого внешнего слоя. Если говорить о ее распространенности среди позвоночных, то была обнаружена экспрессия идентичных микроРНК-203 в покровах человека, мыши, цыпленка и рыб, что свидетельствует об эволюционной древности этого механизма.

Блокированием экспрессии микроРНК-203 на ранних этапах развития при помощи молекулы antagomir, которая специфически с ней связывается, было показано, что в таком случае протективный слой кожи не формируется. При этом клетки во внешнем слое кожи пролиферировали более активно, чем в норме.

Ученые выяснили, что микроРНК-203 блокирует трансляцию белка р63, отвечающего за поддержание высокой пролиферации клеток. В отсутствии микроРНК наступает дисбаланс уровней пролиферации клеток внешнего и внутреннего слоев кожи, в результате чего клетки не успевают сформировать протективный слой, постоянно находясь в процессе деления и не достигая терминальных стадий дифференцировки.

Результаты работы, опубликованные в журнале Nature в марте 2008 года, представляют большой интерес с точки зрения онкологии, так как повышенный уровень белка р63 нередко обнаруживается в злокачественных клетках. Возможно, низкий уровень микроРНК-203 приводит к формированию карцином.


В поверхностном слое кожи микроРНК-203 участвует в создании протективного барьера посредством супрессии белка р53 (показан красным). Когда микроРНК-203 не подавляет активность р53, клетки начинают активно пролиферировать (нижнее фото), приводя к образованию опухоли.

По материалам:
Rockefeller University