Раскрыт механизм развития злокачественных опухолей

14.02.200839860
Исследователи из Wistar Institute (США) обнаружили общие механизмы, задействованные в развитии некоторых злокачественных неоплазий. Результаты их более чем десятилетней работы представляют собой, фактически, теоретическую основу новой эффективной терапии рака.

В течение большей части жизни клетки ее ДНК пребывает в неактивном состоянии, находясь в составе плотно «упакованных» структур в клеточном ядре. Нити ДНК закручиваются вокруг специальных белков – гистонов, которые имеют сайты связывания с нуклеиновыми кислотами и подавляют их активность. Для активации генов другие белки, называемые транскрипционными факторами, отсоединяют ДНК от гистонов. Одно из семейств транскрипционных факторов – гистоновые ацетилтрансферазы (HATs, от histone acetyltransferases), переносят ацетатные группы на гистоны, ослабляя связи гистонов с ДНК. Исследователи определили механизм работы главного фактора из этого семейства – фермента p300/CBP.

p300/CBP, в отличие от других ферментов своей группы, регулирующих экспрессию всего по несколько генов, активирует целый спектр самых различных генов, продукты многих из которых являются регуляторами клеточного цикла. По этой причине нарушения работы p300/CBP часто обнаруживаются при раке кишечника, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, желудка и некоторых формах лейкемии. При этом p300/CBP может выступать как в роли онкогена, так и супрессора опухолевого роста.

Уникальные свойства послужили причиной того, что p300/CBP стал наиболее изучаемым транскрипционным фактором семейства HAT, а также мишенью некоторых противоопухолевых препаратов, как указал Ронен Мармостейн (Ronen Marmorstein), возглавивший исследование. «Мы не знаем другого протеина, который одновременно мог бы обладать онкогенным и супрессорным в отношении опухоли потенциалами».

В статье, опубликованной в феврале 2008 года в журнале Nature, исследователи детально описывают трехмерную структуру HAT-домена p300/CBP, содержащего сегмент, связывающийся с ингибитором фактора. Также раскрыт механизм, по которому происходит активация различных генов.

p300/CBP характеризуется способностью привлекать другие транскрипционные факторы к регуляции экспрессии генов. Когда была обнаружена ацетилтрансферазная активность p300/CBP, были начаты работы по расшифровке его трехмерной структуры. Попытки получить кристаллы p300/CBP для дальнейшего анализа структуры заняли у исследователей около 10 лет, так как при изоляции и кристаллизации белок имеет тенденцию терять свою нативную конформацию и деформироваться.

В 2004 году Полу Томпсону (Paul Thompson) удалось определить причину трудностей: p300/CBP способен не только переносить ацетатные группы на гистоны, но и ацетилировать сам себя. Томсон нашел способ предотвращения этого аутоацетилирования и получать активную деацитилированную форму фактора. В таком виде он кристаллизуется без потери нативной конформации.

Исследования структуры p300/CBP показало, что протеин содержит активный центр, связывающийся с широким спектром различных субстратов, что наделяет его весьма широким спектром функций. При этом p300/CBP не требуется образовывать прочные молекулярные связи со своими субстратами (т. н. механизм «hit-and-run»). Это позволяет ему присоединять больше ацетатных групп в единицу времени, чем другие ацетилтрансферазы.

Существует возможность разработки противоопухолевых препаратов, воздействующих исключительно на работу p300/CBP, не затрагивая других молекул, что позволит избежать нежелательных побочных эффектов.

По материалам:
Wistar Institute

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей