Группа американских ученых исследовала ансамбли коротких информационных молекул – микроРНК – в мозге больных паркинсонизмом. При сравнении со здоровыми людьми выявились значительные отличия в количестве одной из таких микроРНК. Ученые предполагают, что эта микроРНК играет важную роль в регуляции работы специфического нейронного фермента Pitx3, от которого зависит созревание нейронов. Весьма многообещающей в этом смысле выглядит возможная терапевтическая роль микроРНК при лечении болезни Паркинсона.

Хорошо известно, что болезнь Паркинсона – одна из самых распространенных болезней людей пожилого возраста – связана с нехваткой дофамина в тканях среднего мозга. Особые дофаминэргические нейроны черной субстанции – участка среднего мозга – отмирают и перестают вырабатывать дофамин, при этом передача сигнала нейронам полосатого тела, которые возбуждаются при выбросе дофамина в нервных синапсах, останавливается. Нейроны черной субстанции и полосатого тела отвечают за выполнение произвольных движений. Если нарушается эта связь, то любое задуманное движение становится трудновыполнимым, вместо этого появляется множество непроизвольных движений, вызванных хаотичным возбуждением нейронов полосатого тела.

Терапия больных паркинсонизмом основана на препаратах, содержащих дофаминоподобные агенты. С начала XX века, когда был обнаружен дефицит дофамина в тканях мозга у страдающих паркинсонизмом, ученые и врачи пытаются понять причины дегенерации дофаминэргических нейронов. И вариантов, несмотря на весьма солидный срок изучения, предложено не так много.

Во-первых, признается, что отмирание дофаминэргических нейронов может быть связано с действием оксидантов. Оксиданты обладают неприятной особенностью связываться с самыми разными молекулами, нарушая стройный ход клеточного метаболизма и ломая жизненно важные макромолекулы. Оксиданты, как правило, вырабатываются самой клеткой в процессе клеточного кислородного дыхания. Ясно, что чем активнее работает клетка, тем активнее ее дыхание. Это означает, что в активных клетках оксидантов больше, чем в пассивных. К наиболее активным тканям человеческого организма относятся мышечная, в особенности сердечная мышца, и нервная. Так что мозг является, очевидно, мишенью зловредного действия свободных радикалов. Косвенное фактическое подтверждение этой гипотезы было получено в прошлом году (см. У болезни Паркинсона и старения общие причины). Ученые обнаружили высокий процент «испорченных» митохондриальных ДНК в клетках дофаминэргических нейронов у больных паркинсонизмом. Если вспомнить, что митохондрии – это дыхательные фабрики клетки, побочным продуктом которых являются именно оксиданты, то высокий уровень мутантных ДНК выглядит вполне логично.

Другой причиной отмирания дофаминэргических нейронов черной субстанции признается действие различных токсинов. Так, статистически показано, что сельскохозяйственные рабочие, деятельность которых так или иначе связана с пестицидами, существенно чаще (на 70%) заболевают паркинсонизмом (см. Подтверждается связь между пестицидами и болезнью Паркинсона).

Современные исследователи нейродегенеративных заболеваний, в том числе и болезни Паркинсона, возлагают особые надежды на изучение регуляции развития нейронов мозга. В регуляции роста, формирования и отмирания клеток и клеточных структур участвуют не только белки, но и, в не меньшей степени, молекулы РНК. Короткие участки РНК из 20–22 нуклеотидов – микроРНК – обеспечивают инициирование или ингибирование работы генов – синтез матричных РНК (мРНК) или разрушение уже готовых мРНК.

Деятельность микроРНК, этих карликов нуклеотидного мира, стала открываться ученым только в последнее время. Раньше на эти обрезки больших информационных молекул просто не обращали внимания. Теперь же понятно, что включение и выключение множества разнообразных белковых ферментов, их концентрация в клетках во многом контролируется именно этими обрезками. Не являются исключением нервные клетки мозга. Например, выяснили, что одна из микроРНК (miR-124) запускает процесс превращения предшественников нейронов в нейроны, а другая (miR-134) ответственна за образование отростков на дендритах, за счет которых дендриты нейронов связываются между собой.

Команда американских ученых из Колумбийского университета в Нью-Йорке и Уотсоновской биологической школы Лаборатории Колд-Спринг-Харбор (штат Нью-Йорк) провела комплексное исследование микроРНК мозга у больных паркинсонизмом. Они выявили 224 различных микроРНК, свойственных лишь нервным клеткам. Из этого набора концентрация одной микроРНК, а именно miR-133b, у больных паркинсонизмом оказалась значительно меньше, чем у здоровых людей. Ученые нашли, что miR-133b специфически связывается с транскрипционным фактором Pitx3, от которого зависит созревание дофаминэргических нейронов.

Если в клетках мышей нет этого белка, то и нейроны черной субстанции не развиваются, как это было показано несколькими годами раньше другой группой ученых того же Колумбийского университета. Согласно предположению Азы Абелиовича (Asa Abeliovich) с коллегами, существует обратная регуляторная петля miR-133b и Pitx3: если микроРНК много, она связывается с транскрипционным фактором Pitx3, он перестает работать, и транскрипция (то есть синтез) miR-133b останавливается. В результате концентрация miR-133b снижается; тогда высвобождается Pitx3 и активирует выработку miR-133b, и концентрация этих молекул повышается. Таким образом, регуляторная петля замыкается. Это означает, что в нормально работающей клетке концентрация обеих молекул – и miR-133b, и Pitx3 – должна поддерживаться на каком-то постоянном, строго определенном уровне.

На рисунке из обсуждаемой статьи в Science показана концентрация miR-133b в различных отделах мозга у больных паркинсонизмом (PD) и у здоровых людей (control): СХ – кора больших полушарий, МВ – средний мозг, СВ – мозжечок. Хорошо видно, насколько содержание этой специфической микроРНК в среднем мозге ниже у больных людей.
Бельгийские специалисты из Центра генетики человека Католического университета в Левене Барт Де Струпер (Bart De Strooper) и Себастьян Геберт (Sébastien S. Hébert) выразили, однако, сомнение, что данная регуляторная петля – единственная функция этих важных клеточных регуляторов. Действительно, как указано в их статье, отмирание дофаминэргических нейронов и, соответственно, болезнь Паркинсона вызываются дефицитом обоих веществ, а не увеличенной концентрацией одного и сниженной концентрацией другого. Мало того, в опытах на клеточной культуре нейронов мыши увеличение концентрации miR-133b подавляло созревание нейронов. А у больных паркинсонизмом этой микроРНК, напротив, явно не хватает.

Тут приходится признать, что мы пока еще слишком мало знаем о тонкой настройке биохимической жизни клетки. И у miR-133b, и у Pitx3 может быть, помимо взаимной регуляции, масса других, не менее важных задач в клетке. Невыполнение этих задач в конечном счете приводит к постепенной деградации дофаминэргических нейронов. Неясность в регуляторной механике пока не позволяет говорить о терапевтическом применении miR-133b: мало ли к каким побочным эффектам приведет дополнительное введение этого вещества. Но в целом изучение роли микроРНК в работе и созревании нервных клеток выглядит исключительно многообещающим.

Источник: Jongpil Kim, Keiichi Inoue, Jennifer Ishii, William B. Vanti, Sergey V. Voronov, Elizabeth Murchison, Gregory Hannon, Asa Abeliovich. A MicroRNA Feedback Circuit in Midbrain Dopamine Neurons // Science. 31 August 2007. V. 317. P. 1220–1224.

Дополнительные источники:
1) Sébastien S. Hébert, Bart De Strooper. MOLECULAR BIOLOGY: miRNAs in Neurodegeneration // Science. 31 August 2007. V. 317. P. 1179–1180.
2) Irene Nunes, Lucy T. Tovmasian, Robert M. Silva, Robert E. Burke, Stephen P. Goff. Pitx3 is required for development of substantia nigra dopaminergic neurons (текст полностью) // PNAS. April 1, 2003. V. 100(7). P. 4245–4250.

Елена Наймарк, «Элементы»