Антимикробные пептиды – возможная альтернатива традиционным антибиотикам

25.04.200743890

На пороге XXI века медики и фармацевты столкнулись с проблемой поиска альтернативы традиционным антибиотикам. Для этой цели использование антимикробных пептидов может оказаться весьма эффективным.



(На рисунке – антимикробный пептид на поверхности модели бактериальной мембраны. Связывание пептида приводит к дестабилизации мембраны и проникновению воды внутрь бислоя.)

Уроки «80-летней войны»

Со времен открытия Флемингом пенициллина в 1928 г. фармацевтами были созданы тысячи различных антибиотиков. Во второй половине XX века бытовало мнение, что, благодаря вакцинации и активному использованию антибиотиков, с инфекционными заболеваниями будет покончено раз и навсегда. Однако быстрой и легкой победы над патогенными микроорганизмами достичь не удалось. Фактически, человечество простилось только с оспой. В цивилизованных странах в последние годы часто наблюдаются рецидивы ряда «забытых болезней» (бубонная чума, коклюш и пр.), в то время как в странах «третьего мира» ни о какой, даже временной победе над инфекциями, говорить не приходиться. И это не единственная проблема. Оказалось, что любые бактерии способны достаточно быстро (от нескольких месяцев до нескольких лет) выработать устойчивость (резистентность) к практически любому антибиотику [1].

Таким образом, стремительный рост числа вводимых в клиническую практику структурно новых антибиотиков, наблюдавшийся в середине прошлого столетия, сменился длительным инновационным кризисом, который продолжается и сегодня [2]. Более того, широкое применение антибиотиков в качестве лекарственных препаратов привело к накоплению устойчивых форм микроорганизмов. Распространены случаи устойчивости целого ряда патогенов человека (Enterococcus faecalis, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Vibrio cholerae и пр.) практически к любому из применяемых препаратов [3].

Антимикробные пептиды

По-видимому, принципиально новым классом природных антибиотиков, которые могут прийти на смену традиционным препаратам, являются так называемые антимикробные пептиды [4]. Это относительно короткие молекулы (в среднем около 30–40 аминокислот), способные убивать клетки микроорганизмов. Антимикробные пептиды служат первичной мерой защиты от патогенов и задействованы в системе врожденного иммунитета. На сегодняшний день охарактеризовано более 800 таких пептидов. Они включают в себя молекулы из многих тканей и типов клеток беспозвоночных, позвоночных, растений и грибов; некоторые хемокины, цитокины, нейропептиды, нейрогормоны и фрагменты белков. Также ряд пептидов производится собственно микроогранизмами. Например, Lactococcus casea, молочнокислые бактерии – популярная добавка ко всяким «иммунизирующим» йогуртам, – продуцируют высокоактивный пептид низин.

Представители различных групп антимикробных пептидов
1 – Линейные α-спиральные; 2 – не имеющие характерной структуры, напр. богатые определенной аминокислотой; 3 – дефензины; 4 – лантибиотики (низин).
Основная цепь пептидов изображена в виде ленты (1, 2). Фрагменты β-слоя представлены стрелками (3). Для низина (4) показаны также боковые цепи остатков.

Несмотря на огромное разнообразие, на основании структурной организации антимикробные пептиды можно разделить на несколько групп:

• линейные α-спиральные пептиды (напр., магаинин, меллитин, цекропин);
• пептиды, богатые определенной аминокислотой, напр., гистидином или пролином;
• пептиды, имеющие сложную пространственную организацию, содержащие дисульфидные мостики, тиоэфирные циклы и др.
К ним относятся дефензины, протегрины и лантибиотики – высокоактивные бактериальные пептиды (напр., низин – см. выше).

Тем не менее, для большинства таких пептидов характерно несколько общих черт: высокий положительный заряд (+2…+9), пространственное разделение гидрофобных и гидрофильных участков молекулы (амфифильность). Амфифильность является важной особенностью антимикробных пептидов, которая обеспечивает возможность одновременно выгодно взаимодействовать с гидрофобным ядром липидной мембраны и полярным окружением (например, с водой).

Механизмы действия

Выделяют два основных типа воздействия антимикробных пептидов на клетки: ингибирование метаболитических процессов или нарушение целостности клеточной мембраны [5]. Большинство антимикробных пептидов вызывают гибель клетки по второму механизму. Лишь для некоторых пептидов показано действие по первому типу; среди них – лантибиотики, которые селективно связываются с предшественником бактериальной стенки [6]. Для того, чтобы достигнуть плазматической бактериальной мембраны, пептиды предварительно должны преодолеть несколько слоев клеточной стенки. В случае грам-отрицательных бактерии она состоит из внешней липополисахаридной мембраны и пептидогликанового слоя. У грам-положительных бактерий внешняя мембрана отсутствует, однако пептидогликановый слой развит гораздо сильнее. Пептиды обычно беспрепятственно достигают плазматической мембраны, и именно ее разрушение приводит гибели клетки.

Перспективы использования антимикробных пептидов в медицине

Несмотря на то, что для антимикробных пептидов характерно довольно высокие действующие концентрации (~10−7–10−6 моль, 10−9 моль у лантибиотиков) и низкая селективность, они обладают некоторыми преимуществами: способность быстро убивать клетки-мишени, широкий спектр действия, активность в отношении штаммов, резистентных к другим антибиотикам, а также относительная трудность в развитии устойчивости.

Поскольку некоторые антимикробные пептиды обладают цитотоксическим эффектом (действуют на эукариотические клетки), наиболее эффективно они могут быть использованы при лечении заболеваний наружных покровов и слизистых оболочек – без введения в кровь пациента. На сегодняшний день такие пептиды активно используются для создания новых лекарственных препаратов. Наиболее успешным примером, является циклический пептидный антибиотик рамопланин (Ramoplanin) – продукт нерибосомального синтеза в грибах рода Actinomycetes spp. Механизм его действия основан на связывании с предшественником бактериальной стенки липидом II. На данный момент рамопланин находится на клинических испытаниях фазы III в качестве антибиотика против инфекций дыхательных путей, в первую очередь, стафилококков. (Структура рамопланина – на рисунке из [6]).
Также показано, что ингаляции смеси, содержащей антимикробные пептиды, эффективны в терапии туберкулеза.

Все это позволяет рассматривать описанные выше молекулы в качестве основы для создания эффективных лекарств, особенно на фоне снижения потенциала обычных антибиотиков.

Литература
1. «Сопротивление бесполезно» – новые пути преодоления развития резистентности у бактерий;
2. Walsh C. (2003). Where will new antibiotics come from? Nat. Rev. Microbiol. 1, 65–70;
3. Walsh C. (2000). [url=http://www.nature.com/nature/journal/v406/n6797/abs/406775a0.html;jsessionid=1E14C12872ECF957C6CBB6144B7DE57F]Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance[/url]. Nature 406, 775–781 (в интернете);
4. Finlay B.B., Hancock R.E.W. (2004). Can innate immunity be enhanced to treat microbial infections? Nat. Rev. Microbiol. 2, 497–504 (в интернете);
5. Brogden K.A. (2005). Antimicrobial peptides: pore formers or metabolic inhibitors in bacteria? Nat. Rev. Microbiol. 3, 238–250 (в интернете);
6. Breukink E., de Kruijff B. (2006). Lipid II as a target for antibiotics. Nat. Rev. Drug Discov. 5, 321–332 (в интернете);

Антон Полянский, http://www.biomolecula.ru/

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей