Что в разработке у фармацевтической индустрии?

30.01.200733210

Согласно традиции ежемесячное издание «Pharmaceutical Executive» в конце года публикует информацию о наиболее перспективных оригинальных продуктах, разрабатываемых лидерами мирового фармацевтического производства. При составлении отчета учитывают мнения многих аналитиков, оценивающих инновационность продукта и его маркетинговый потенциал. Интересные выводы содержатся также в статье «Черная дыра Большой фармы», опубликованной в одном из январских выпусков журнала «The Forbes». В этой публикации мы постарались отразить мнения разных групп экспертов.


Похоже, что производители полностью переключаются на разработку целенаправленных (targeted) препаратов. Целенаправленная терапия уже доказала свою эффективность в лечении тяжелых заболеваний со смертельным исходом, попутно возродив доверие общественности к фармацевтической промышленности.


Терапия диабета: акценты на ингибиторы DPP-IV


Среди последних инноваций фармы в области лекарственной терапии диабета – ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (DPP-IV) для перорального применения.


Ингибиторы DPP-IV находятся в разработке (продуктопроводе, pipeline) около 30 компаний, но только двум из них удалось раньше всех закончить исследования и приступить к завоеванию рынка: «Merck&Co.» получила от Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) разрешение на маркетинг Januvia (ситаглиптин) в октябре 2006 г., а «Novartis» ожидает получения такого же разрешения для Galvus (вилдаглиптин) в 2007 г. Аналитики обещают обоим препаратам примерно равные доли рынка с объемом продаж каждого в 2–3 млрд долл. США в год.


Преимущества нового класса лекарственных стредств перед применяемым до сих пор пиоглитазоном (ингибитор альфа-глюкозидазы) в том, что при лечении больных сахарным диабетом II типа намного реже развиваются побочные реакции: увеличение массы тела, отеки и сердечная недостаточность.


Ингибитор DPP-IV замедляет разрушение глюкагоноподобного пептида 1 (GLP 1), который стимулирует секрецию инсулина, поэтому эффект GLP 1 длится дольше и уровень инсулина регулируется опосредовано. Компании, включившие ингибиторы DPP-IV в свой продуктопровод, разрабатывают и монокомпонентные препараты, и комбинации с другими действующими веществами, которые, вполне возможно, найдут свое применение у пациентов в преддиабетическом состоянии с нарушенной толерантностью к глюкозе.


В недалеком будущем на рынок ингибиторов DPP-IV выйдут и другие компании: в 2008 г. ожидается приход «Bristol-Myers Squibb», которая проводит клинические испытания (КИ) саксаглиптина III фазы; в 2010 – «GlaxoSmithKline», приступившей к КИ денаглиптина III фазы; в 2014 г. – «sanofi-aventis», запустившей КИ I фазы по исследованию фармакокинетики SSR-162369. И поскольку компания производителей ингибиторов DPP-IV может оказаться тесной, то «Ferring Pharmaceuticals» совместно с «Johnson&Johnson», чья разработка этой субстанции находится на стадии доклинических исследований, решили проводить испытания сразу по двум показаниям – сахарный диабет II типа и ожирение, – чтобы получить шанс на маркетинговый успех для своего продукта.


Проблема ВИЧ – два подхода к решению


По прогнозам, к 2010 г. количество людей, зараженных ВИЧ, достигнет 80 млн., поэтому разработка вакцины для профилактики ВИЧ была объявлена приоритетным направлением в США, что обещало значительные преимущества компании, которая решила бы вывести на рынок новое эффективное средство. Тем не менее, инновационные компании с неохотой берутся за разработки в этой области по причине большого количества сложностей, которые нужно преодолеть, – научных, этических и финансовых. Финансовая преграда стала менее существенной благодаря содействию Фонда Билла и Мелинды Гейтс, передавшего 300 млн долл. для Международной инициативной группы по созданию вакцины против СПИДа (International AIDS Vaccine Initiative – IAVI) – неприбыльной организации частных компаний, академических и государственных учреждений, которые ведут научные проекты по созданию вакцин для лечения и профилактики ВИЧ. Увы, участники IAVI разработали тридцать с лишним вакцин, использовав один и тот же участок воздействия на жизненный цикл вируса. Все они вызывали клеточный иммунный ответ, который, хоть и замедлял репликацию ВИЧ, но неспособен предотвратить инфицирование. Применение подобных вакцин у людей с ВИЧ-инфекцией способно намного продлить жизнь. Идея разработки вакцины для профилактики СПИДа казалась дискредитированной после неудачного международного исследования ALVA/AIDSVAX, проводимого «sanofi-aventis» и «VaxGen», для участия в котором были привлечены 16 тыс. пациентов. В провалившемся проекте использовали традиционный подход к вакцинации по стимуляции выработки антител для нейтрализации вируса до того, как он проникнет в клетки.


«Merck&Co.» и Центр исследования вакцин (Vaccine Research Center – VRC) Национального института здоровья США (National Institute of Health – NIH) применили другой подход для создания вакцины против ВИЧ, вызывая клеточный иммунный ответ.


Проект по развитию MRKAd5 (аденовирусный вектор с генами ВИЧ) от «Merck&Co.» сейчас находится на этапе набора пациентов для участия в КИ II фазы. Попадая в организм, MRKAd5 вызывает опосредованный Т-лимфоцитами иммунный ответ. В VRC дополнили эту идею, создав вакцину VCR-HIVADVO14-00-VP&VCR-HIVDNAO16-00-VP на основе аденовирусного вектора и ДНК-вакцины (содержащую ДНК без вектора). Разработчики полагают, что двойной удар (выработка клеточного иммунитета и образование нейтрализующих антител) позволит продлить иммунитет к ВИЧ на более продолжительный срок. В КИ I фазы обе вакцины оказались эффективными как минимум у половины участников. Уже закончен набор участников для КИ II фазы вакцины, созданной VRC. Если вакцины нового поколения тоже окажутся неэффективными, то, считают исследователи, можно будет создать вакцину на основе другого вектора.


«Merck&Co.» ведет еще более многообещающий проект для создания лекарственного средства для лечения ВИЧ-инфицированных. На III фазе КИ находится препарат под кодовым названием MK-0518. И обозреватели полагают, что «Merck&Co.» имеет все шансы искупить вину фармы за то, что, несмотря на 25-летнюю историю пандемии ВИЧ, ни одного эффективного и безопасного лекарственного средства для лечения ВИЧ не было создано. MK-0518 – лидер среди субстанций, называемых ингибиторами интегразы, и имеет все шансы стать блокбастером после выхода на рынок. Лонч препарата ожидается к 2008 г., и его продажи могут достигнуть 450 млн долл. в год.


Ученым, работающим в «Merck&Co.», понадобилось около 10 лет, чтобы определить мишень – интегразу, фермент, обеспечивающий встраивание генетического материала ВИЧ в ДНК Т-лимфоцитов, и примерно столько же времени было потрачено на то, чтобы найти субстанцию, способную воздействовать на найденную мишень. И разработчики, и научная общественность возлагают большие надежды на MK-0518, поскольку он обладает впечатляющей способностью останавливать развитие заболевания и обладает низкой токсичностью ввиду того, что ингибирует фермент с довольно высокой спецификой. В КИ III фазы препаратом сравнения для MK-0518 был избран нынешний лидер рынка Sustiva (эфавиренз, «Bristol-Myers Squibb») – ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Имеющиеся на 24-ю неделю (из запланированных 96 нед) данные свидетельствуют о примерно одинаковой эффективности у пациентов, которые ранее не проходили терапию, и у тех, кто имеет резистентную форму вируса. MK-0518 разрабатывается как таблетка для 2-разового ежедневного приема. Поэтому после лонча (предположительно в 2008 г.) ему придется конкурировать с препаратом, гарантирующим бОльшую приверженность лечению, – Atripla (эфавиренз, эмтрицитабин, тенофовир) в виде таблетки для однократного ежедневного приема. Препарат Atripla, созданный совместными усилиями компаний «Bristol-Myers Squibb», «Gilead Sciences» и «Merck&Co.», получил разрешение на маркетинг летом 2006 г.


Эксперты полагают, что класс лекарственных средств на основе ингибиторов интегразы имеет хорошие перспективы, и за первой ласточкой – MK-0518 – появятся другие представители класса. На данный момент «Gilead» проводит КИ II фазы, «GlaxoSmithKline» совместно с «Shionogi» – I фазы, а продукты активности этих компаний предположительно появятся на рынке в 2012 г. и, вполне возможно, станут блокбастерами.


Пока остается нерешенной судьба представителя класса, известного как антагонист CCR5-корецептора, блокирующего проникновение вирусов в клетки. Заявка «Pfizer» на разрешение на маркетинг маравирока все еще рассматривается в FDA.


Улучшение когнитивной функции уже завтра


Среди многообещающих продуктов – лекарственное средство для модификации течения болезни Альцгеймера от канадской фармацевтической компании «Neurochem». Alzhemed (трамипрозат) тормозит процесс агрегации бета-амилоида, препятствуя образованию бляшек, появление которых ассоциируется с нарушением памяти. Имеющиеся на сегодня лекарственные средства купируют симптомы заболевания. Трамипрозат воздействует на патогенетический механизм заболевания и предотвращает гибель нейронов, что позволяет замедлить болезнь на начальной стадии и в определенной мере воспрепятствовать ухудшению когнитивной функции у пациентов. Согласно результатам КИ II фазы Alzhemed имеет ограниченную эффективность, но обладает благоприятным профилем безопасности. Поэтому, при условии успешного завершения КИ III фазы и запланированного на 2008 г. лонча, он имеет шансы получить большую долю рынка. Предполагается, что к 2015 г. объем продаж Alzhemed может выйти на уровень 2–3 млрд долл.


Еще большие надежды аналитики возлагают на агонист никотиновых рецепторов TC-1734 (изпрониклин, «AstraZeneca»), который может стать первым препаратом для лечения когнитивной дисфункции, развившейся вследствие старения, а также шизофрении, болезни Альцгеймера и других заболеваний. Сейчас проводятся КИ изпрониклина II фазы. Как известно, нарушение когнитивной функции в определенной мере происходит из-за гибели холинергических нейронов. Современные препараты блокируют распад ацетилхолина, что позволяет пролонгировать его действие и улучшает когнитивную функцию даже при сниженной активности холинергических нейронов. Эти препараты достаточно эффективны у некоторых пациентов, но они обладают существенным недостатком – достигнутое улучшение пропадает сразу после их отмены. А изпрониклин действует прямо на рецепторы ацетилхолина других нейронов, предотвращая их смерть, которая наступила бы при отсутствии активации. Изпрониклин не только смягчает симптомы болезни, но и останавливает ее развитие. Активируя никотиновые рецепторы ахетилхолина в головном мозгу, он восстанавливает когнитивную функцию, не вызывая осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Предположительно новинка появится на рынке в 2011 г.


Онкология: не останавливаться на достигнутом


На стадии рассмотрения регистрационных материалов находится препарат Tasigna (нилотиниб, «Novartis»), предназначенный для применения у больных хроническим миелоидным лейкозом. И хотя более ранний продукт компании Gleevec/Glivec/Гливек (иматиниб) пользуется огромной популярностью среди врачей и пациентов, поскольку обеспечивает 85%-уровень выживаемости в течение 5 лет, «Novartis» считает, что можно добиться еще лучших результатов, и разработал препарат второго поколения, с субстанцией, которая более избирательно связывается с химерным геном bcr-ab1, появление которого сопряжено с развитием онкологических заболеваний. Результаты КИ II фазы показали, что терапия нилотинибом оказалась эффективной у 46% пациентов, у которых были опухоли, устойчивые к иматинибу. Кроме того, оказалось, что терапия нилотинибом вызывает меньше побочных эффектов. Ученые считают, что выбранная мишень является вершиной айсберга и, воздействуя на нее, можно лечить многие другие онкологические заболевания (Gleevec, который действует на соседнее звено патогенеза, запускающего злокачественный процесс, – bcr-ab1-тирозинкиназу, одобрен по 6 дополнительным показаниям). Предполагают, что объемы продаж Tasigna легко превысят 1 млрд долл. в год, и отнять часть рынка у него сможет только Sprycel (дасатиниб, «Bristol-Myers Squibb»), который воздействует на ту же мишень и относительно него в июне 2006 г. получено разрешение FDA на маркетинг.


На подходе новое лекарственное средство для лечения HER2-позитивного рака молочной железы (РМЖ) – Tykerb (лапатиниб, «GlaxoSmithKline»). Согласно данным КИ III фазы, терапия лапатинибом замедляет в 2 раза прогрессирование РМЖ по сравнению с одной лишь химиотерапией, и способна предотвращать появление метастазов в мозгу, что обычно происходит при этом виде рака. Участниками КИ были женщины, у которых оказался неэффективным трастузумаб (Herceptin, «Genentech»), поэтому однажды эти 2 препарата могут стать конкурентами. Как считает авторитетный аналитик Алан Хаберман (Allan Haberman), глава консалтинговой фирмы «Haberman Associates», Tykerb в форме таблеток будет более востребован среди пациентов, нежели инъекционная форма Herceptin. Кроме того, меньшие размеры молекулы лапатиниба гарантируют меньшую себестоимость его производства. Поэтому не исключено, что по продажам Tykerb может значительно опередить Herceptin. Предполагается, что после выхода на рынок объем продаж Tykerb в год составит около 1 млрд долл.


Не исключено, что вскоре появится еще одно средство для медикаментозной терапии мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого. «AstraZeneca» проводит КИ III фазы эффективности и безопасности вандетаниба для перорального приема (Zactima) у больных раком легкого и щитовидной железы. При проведении КИ в терапии больных с мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого он получил статус препарата для лечения редкого заболевания (orphan drug) – диссеминированного рака щитовидной железы. Вандетаниб обладает множественным механизмом действия: кроме рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor receptor – VEGFR), вандетаниб ингибирует рецепторы фактора роста эпидермиса (epidermal growth factor receptor – EGFR) и RET-киназу (повышенная активность RET-киназы инициирует неопластические изменения в щитовидной железе). Если FDA выдаст разрешение на маркетинг Zactima и тот выйдет на рынок США в 2008 г., то он составит конкуренцию Tarceva (эрлотиниб, «Genentech»), который разрешен для применения у больных с немелкоклеточным раком легкого; а также с другим ингибитором EGFR – Erbitux (цетуксимаб, «Bristol-Myers Squibb»), разрешенным к применению у больных колоректальным раком. И хотя «AstraZeneca» заявляла, что согласно предварительным данным преимущества от применения вандетаниба (улучшение показателей выживаемости, меньшее количество побочных реакций) по сравнению с эрлотинибом едва различимы, тем не менее на рынке онкологических препаратов даже небольшое преимущество означает большую надежду для пациентов и их близких, и – большие прибыли для компании. Предположительно – 400 млн долл. в год.


Прорыв в терапии гепатита С


Все указывает на то, что в терапии гепатита С намечается прорыв. Золотой стандарт терапии – комбинация пегилированного интерферона и рибавирина (IFN/RVN) обходится в 3 млрд долл. в год. Это очень много, если учесть, что под лечением подразумевается курс из 24 или 48 еженедельных инъекций, тяжелые побочные эффекты, эффективность только у половины пациентов и стоимость курса лечения в 25 тыс. дол. Но скоро этой ситуации придет конец, и наступит эра целенаправленной антивирусной терапии вирусного гепатита С. Эксперты отметили появление 3 перспективных продуктов, созданных на основе малых молекул.


Заслуживает внимания VX-950 (телапревир, «Johnson&Johnson», соглашение с «Vertex» о копромоции). Телапревир является ингибитором протеазы – фермента, ключевого для репликации вируса. Согласно предварительным данным, телапревир примерно в 4 раза быстрее позволяет элиминировать вирус, он эффективен у 70% пациентов и вызывает не такие тяжелые побочные эффекты, как IFN/RVN. И несмотря на то, что таблетки телапревира предназначены для ежедневного 3-разового приема, они будут гарантировать лучшую приверженность пациентов лечению, чем курс инъекций IFN/RVN. В данный момент проходит PROVE – КИ IIb фазы по исследованию эффективности комбинации телапревира и IFN/RVN. Аналитики считают, что если FDA выдаст разрешение на маркетинг препарата, то он обязательно станет блокбастером. Предположительно, это случится в 2009 г., и объемы продаж достигнут 2,7 млрд долл. в год.


Следующая перспективная разработка в этой области – NM-283 (валопицитабин, «Idenix»). Он ингибирует вирус-специфическую РНК-полимразу и создан в форме таблетки для однократного ежедневного приема. По предварительным оценкам, валопицитабин приводит к элиминации вируса примерно за такой же срок, как и телапревир, но, как было показано в ходе КИ II фазы, может приводить к непредвиденным осложнениям со стороны желудка. Тем не менее, уже запланированы КИ III фазы, где будет дана оценка эффективности и безопасности применения валопицитабина в качестве терапии первой и второй линии. В случае успешной разработки и регистрации новинка выйдет в 2010 г., объем продаж составит 250 млн долл. в год.


Возможным соперником для вышеперечисленных новинок может стать Аlbuferon (альбинтерферон альфа 2b, «Human Genome Sciences») – конъюгат пегилированного интерферона и альбумина человека. Разработчикам удалось создать препарат с длительным высвобождением активной субстанции, и согласно результатам КИ II фазы одна инъекция альбинтерферона альфа 2b в комбинации с рибаверином 1 раз в 2 нед имеет такую же эффективность, как и еженедельная инъекция IFN/RVN. Препарат предположительно появится на рынке США в 2010 г. с объемом продаж около 2 млрд долл. в год. Права на маркетинг для Аlbuferon, NM-283 и 2 других малых молекул, для которых на данный момент проводятся КИ I фазы, уже приобрел «Novartis». Похоже, что компания стремится стать лидером в этой терапевтической области.


Проблема дженериков: чтобы не было мучительно больно…


В ближайшие 5 лет крупные производители оригинальных препаратов окажутся перед проблемой окончания сроков рыночной эксклюзивности для многих продуктов. Аналитики уже окрестили период 2010–2011 гг. патентной черной дырой, поскольку объемы продаж гигантов, выпускающих брэндированную продукцию, уменьшатся на 28%. Но ситуация будет ухудшаться для них постепенно – темпы роста продаж замедлятся в течение 2008–2011 гг., так что ежегодный прирост будет составлять не более 2%.


Тимоти Андерсон (Timothy Anderson), старший вице-президент «Prudential Equity Group LLC» (занимается финансовыми консультациями, входит в группу финансовых компаний «Prudential Financial»), утверждает, что такой патентный провал – наибольший в истории. Больше всего это касается «Pfizer», «Merck&Co.», «GlaxoSmithKline» и «Eli Lilly», бестселлеры которых потеряют маркетингувую эксклюзивность в период 2010–2013 гг. Огромные потери от уменьшения объемов продаж таких блокбастеров, как антигиперлипидемическое средство Lipitor/Липримар (аторвастатин, «Pfizer») или антипсихотическое средства Zyprexa/Зипрекса (оланзапин, «Eli Lilly»), существенно повлияют на компании.


Чтобы легче пережить тяжелые времена, компании принимают разные меры. Кто срочно пополняет инновационный портфель за счет внешних приобретений, кто потуже затягивает пояс. На встрече аналитиков, которая прошла 22 января 2007 г. в Нью-Йорке, Джефри Киндлер (Jeffrey Kindler), президент и председатель совета директоров «Pfizer», уже объявил о значительных сокращениях расходов и штата сотрудников (на 10%). По оценкам Барбары Райан (Barbara Ryan), фармацевтического аналитика и управляющего директора «Дойче Банка» («Deutsche Bank»), такие меры позволят ослабить удар, который будет нанесен компании после окончания срока патентной защиты Lipitor. Оригинальный препарат торцетрапиба – гиполипидемического средства, готовившегося компанией для замещения позиций после окончания срока действия на Lipitor, – показал неблагоприятный профиль безопасности в КИ III фазы, и в декабре 2006 г. компания объявила о прекращении его испытаний. Аналитики считают, что стратегия, которую выбрал Дж. Киндлер, может себя вполне оправдать. Наиболее комфортно в этот грозный период будет себя чувствовать «Schering-Plough», срок действия патентов которой не истекает в этот период, и «Novartis», сделавшая большие вложения в производство дженериков.


Проблема фармы не столько в окончании действия патентов, сколько в том, что продажи новых препаратов с действующей патентной защитой не смогут восполнить потери. В 2006 г. FDA одобрило около 20 заявок на средства с новыми действующими веществами, препараты с которыми никогда ранее не получали разрешения на маркетинг (new molecular entity – NME), и новые биологические препараты. Это составляет половину от количества таких заявок, одобренных в 1996 г. – году, когда был одобрен Lipitor. И хотя Pfizer вывела на рынок Chantix (варениклин) – инновационный препарат для применения при никотиновой зависимости и Sutent (сунитиниб) для применения при метастазирующей карциноме почки и стромальной опухоли пищеварительного тракта, – прибыль, получаемая от их продажи, не сможет компенсировать уменьшения объемов продаж препарата для лечения больших депрессивных расстройств у взрослых Zoloft (сертралин) и средства для применения при гипертензии Norvasc/Норваск (амлодипина бесилат), не говоря уже о Lipitor, объем продаж которого – около 12 млрд долл. в год.


По данным Т. Андерсон («Prudential Equity Group»), в 2010–2012 гг. компании ожидают такие потери объемов продаж этих препаратов (таблица).




































Компания Препараты, для которых патентная защита истекает в 2010-2012 гг. Уменьшение объемов продаж этих препаратов
Pfizer Aricept, Lipitor, Viagra, Detrol, Geodon 41%
AstraZeneca Arimidex, Seroquel, Symbicort 38%
Bristol-Myers Squibb Plavix, Avapro, Abilify 30%
GlaxoSmithKline Advair, Avandia 23%
Eli Lilly Zyprexa 22%
Merck&Co. Cozaar/Hyzaar, Singulair 22%
Wyeth Effexor, Protonix 22%
Novartis Femara, Diovan 14%
Roche
Schering-Plough

Даниэль Васелла (Daniel Vasella), исполнительный директор «Novartis» отметил: «С одной стороны, я очень переживаю за промышленность, с другой – генерическому бизнесу открываются огромные возможности... Фармацевтическая отрасль сохранит тенденции роста, потому что спрос на инновационную продукцию существует всегда». Прежде всего, по причине общего старения популяции.


Вся надежда на новые инновационные препараты, которые должны получить разрешение на маркетинг в ближайшие 2 года: через 5 лет им предстоит стать щитом для компаний – разработчиков инновационных лекарственных средств (Herper M., 2007).


Еженедельник «Аптека»



Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей