Генная терапия поможет больным депрессией

Если ученые смогут перенести результаты экспериментов, полученных на модели заболевания на мышах, в клиническую практику, то некоторые психоневрологические расстройства начнут лечить с помощью методов генной терапии.

Одной из основных причин развития депрессии является нарушение продукции и синаптической передачи одного из нейротрансмиттеров – серотонина, участвующего в регуляции настроения человека. Считается, что депрессия возникает у человека при низкой концентрации серотонина в головном мозге. Большинство антидепрессантов вызывает повышение концентрации этого нейротрансмиттера в нервной ткани. Больных тяжелой формой депрессии, на которых не действуют лекарственные препараты, медики вынуждены лечить с помощью хирургических методов. В этом случае нейрохирурги делают отверстие в черепе больного и вводят лекарство непосредственно в головной мозг.

В 2006 г. ученые из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке (Rockefeller University) под руководством Пола Грингарда (Paul Greengard) выявили взаимосвязь между мутацией в гене p11 и развитием депрессии. Ученые получили линию мутантных мышей, у которых отсутствовал ген p11, и показали, что поведение этой линии мышей напоминает поведение человека во время депрессии [2].

Основываясь на доказательствах участия гена p11 в развитии депрессии, нейрохирург Майкл Кэплитт (Michael Kaplitt) и его коллеги из Медицинского Колледжа Уэйла Корнелла в Нью-Йорке (Weill Cornell Medical College) предложили новый метод лечения больных этим заболеванием. Лаборатория Майкла Кэплитта специализируется на разработке методов генной терапии заболеваний головного мозга. В новом исследовании также принимал участие и Пол Грингард. Результаты были опубликованы в авторитетном научном журнале Science Translational Medicine [1].

«Целью исследования было выявление областей головного мозга, где функция гена p11 наиболее значима, чтобы использовать эти данные при создании новых методов лечения больных депрессией», - объясняет Кэплитт.

Сначала ученые использовали метод РНК-интерференции, который позволил «выключить» ген p11 в двух областях головного мозга мышей, связанных с развитием депрессии. Для оценки результатов ученые применяли два теста, которые обычно используют при изучении действия антидепрессантов на модели заболевания на животных.

В первом тесте экспериментатор оценивает двигательную активность мыши, беря животное за хвост. Во время второго теста определяется скорость плавания животных в контейнере с водой. Ученые вводили грызунам в область головного мозга, называемую центром удовольствия или прилежащим ядром, вещество, блокирующее работу белкового продукта гена p11. Оказалось, что после подобного вмешательства у мышей из экспериментальной группы достоверно понижалась активность по сравнению с мышами из контрольной группы.

На следующем этапе исследования ученые с помощью вирусного вектора ввели в центр удовольствия мутантной линии мышей отсутствующий у животных ген p11. После этой процедуры из поведения мутантной линии мышей исчезли признаки депрессии.

В заключительной части исследования ученые попробовали соотнести результаты эксперимента, выполненного на животных, с результатами обследования пациентов с депрессией. Для этого исследователи сравнили концентрацию белкового продукта гена p11 в головном мозге умерших людей, как страдавших, так и не страдавших при жизни депрессивным расстройством. Оказалось, что у больных депрессией в центре удовольствия концентрация продукта гена p11 значительно ниже, чем у людей, не страдавших депрессией.

«Результаты исследования указывают на то, что искусственное повышение концентрации белка – продукта гена p11 в центре удовольствия больного депрессией уменьшит проявление симптомов заболевания. Другие виды генной терапии, проходящие сейчас клинические испытания, уже показали свою эффективность», - говорит Кэплитт.

Сотрудники лаборатории Кэплитта совместно со специалистами из биотехнологической компании Neurologix, расположенной в городе Форт Ли в штате Нью-Джерси, организовывают в настоящее время клиническое исследование, целью которого является определение эффективности аналогичного метода генной терапии при лечении пациентов с болезнью Паркинсона. Кроме того, сейчас ведется клиническое исследование, в котором оценивается эффективность лечения больных депрессией с помощью специального стимулятора головного мозга, имплантируемого в ту же область, которую предлагают задействовать при лечении Кэплитт и его коллеги.

«Мы считаем, что прообраз такого вида лечения уже существует», - говорит Кэплитт.

Группа ученых под руководством Кэплитта проводит совместные исследования с учеными из Национального Института Психического Здоровья в городе Бетезда в штате Мэриленд (National Institute of Mental Health). Они уже показали безопасность генной терапии с использованием гена p11 на модели заболевания у обезьян.

«Главной целью клинических исследований является выявление биомаркера, который поможет ученым и врачам отслеживать результаты воздействия проводимой терапии на головной мозг человека», - говорит Кэплитт.

Препятствия на пути создания нового метода лечения больных депрессиейp

«Результаты исследования представляют интерес, но воспроизведение на модели животных такого заболевания, как депрессия, сомнительно, - говорит невролог Рэне Хен (Rene Hen), изучающий депрессивные расстройства в Колумбийском Университете в Нью-Йорке (Columbia University). – Поведенческие тесты, которые использовались в этом исследовании, воспроизводят только один из аспектов болезни – неспособность получать удовольствие от обычной деятельности. Однако возникновение у мыши и человека таких симптомов заболевания, как стресс и тревога, вероятно, связано с разными нарушениями в головном мозге. Необходимо провести дополнительные исследования на животных».

В журнале Science Translational Medicine [3] также был опубликован независимый комментарий к статье, сделанный специалистом из биотехнологической компании Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development в городе Титусвилле в штате Нью-Джерси Хусейни Манжи (Husseini Manji).

«Я считаю, что больных психоневрологическими заболеваниями можно будет лечить с помощью методов генной терапии. Однако идея внедрения отсутствующего гена в головной мозг вызывает множество вопросов. Если бы ученые вводили животным, например, препарат «Прозак» (Prozac), то результаты исследования могли бы быть аналогичными. Не доказано, что предложенный метод лечения будет эффективен при лечении больных тяжелой формой депрессии, неизвестны отдаленные результаты применения генной терапии для лечения этих больных. Будет ли наблюдаться повышенная экспрессия гена p11 уже после исчезновения симптомов заболевания? К чему может привести постоянное повышение концентрации белкового продукта гена p11? Последствия «постоянной активации» гена p11 остаются непредсказуемыми», - высказывает свои сомнения ученый.

Литература:
1. Alexander, B. et al. Sci. Transl. Med. 2, 54ra76 (2010).
2. Svenningsson, P. et al. Science 311, 77-80 (2006).
3. Chen, G., Twyman, R. & Manji, H. K. Sci. Transl. Med. 2, 54ps51 (2010).

По материалам:
NatureNews