Как аномальные белки распространяют заболевания?

22.02.201123310
Профессор биологии из Стэндфордского университета (Stanford University) Рон Копито (Ron Kopito) и его коллеги показали, что мутантный белок с нарушенной конформацией, связанный с развитием болезни Гентингтона, может перемещаться из клетки в клетку, приводя к нарушению конформации нормальных белков и формированию белковых агрегатов во всех нервных клетках, которые он «посетил».

Поскольку большую часть времени этот белок проводит вне клетки, в межклеточной среде, Копито считает, что «этот белок может стать мишенью для лекарственных препаратов». Способность аномальных белков перемещаться из клетки в клетку может стать объяснением того, каким образом болезнь Гентингтона распространяется в мозге пациента, начавшись с одного небольшого очага. Сходные механизмы могут быть ответственны и за прогрессию болезней Паркинсона и Альцгеймера.


Фотография культуры нервных клеток линии U2OS, инфицированных полиглютаминовыми белковыми агрегатами Q91 (зеленая флуоресценция), которые соединяются в клетках с белком Q25 (красная флуоресценция), в норме присутствующем в цитоплазме.

Не все белки плохие

Не все белки с неправильной конформацией могут провоцировать заболевание. Ранее считалось, что все белки в клетках формируют стабильные нитевидные структуры, которые затем приобретают сложную вторичную и третичную пространственную структуру и объединяются в крупные мультимолекулярные комплексы. Однако за последние 20 лет выяснилось, что примерно 30% наших белков никогда не формируют стабильных структур. И даже в белках со стабильной структурой могут оставаться нестабильные изменчивые фрагменты.

Белки с лабильной структурой играют важную роль в нормальных клеточных функциях. В отличие от стабильных белков, они могут взаимодействовать одновременно только с одной молекулой другого белка, однако они гораздо более динамичны и могут осуществлять быстрое последовательное взаимодействие с множеством различных белков. Это делает их идеальными для участия в огромном количестве молекулярных сигнальных процессов, постоянно происходящих в клетке.

Но если часть наших белков постоянно находятся в подвижном состоянии, то как же клетка узнает, какие белки имеют «правильную», а какие – «неправильную» конформацию? «Это загадка, - говорит Копито, - Ответ на нее содержит в себе и ответ на вопрос, почему у людей развиваются нейродегенеративные заболевания, все из которых ассоциированы с процессом старения».

Болезнь Гентингтона вызывает специфический мутантный белок. Но ведь клетки организма больного производят этот мутантный белок постоянно, на протяжении всей жизни, так почему же болезнь проявляется только по достижении человеком преклонного возраста? Копито считает, что это происходит потому, что защитные системы организма со временем ослабевают, в них самих накапливаются неизбежные ошибки и нарушения. Возможно, изучение именно этих защитных механизмов и станет ключом к решению проблемы.

Дурное влияние

Очевидно, что происходит при нарушении защитных механизмов – белки с нарушенной конформацией приводят к «поломкам» в других белках и начинается формирование крупных белковых агрегатов. Присутствие этих агрегатов в клетке нарушает внутриклеточный метаболизм и приводит к гибели клеток, что связано с развитием заболеваний.

При болезнях Паркинсона, Альцгеймера и Гентингтона патологический процесс обычно начинается в некой изолированной области мозга и постепенно захватывает все новые и новые участки нервной ткани. Прогрессия заболевания очень похожа на развитие болезней, вызываемых прионами – самовоспроизводящимися белками, ответственными за такие заболевания, как коровье бешенство, у людей – болезнь Крейцфельда-Якоба.

В исследованиях Копито и его коллег было показано, что белок с нарушенной конформацией большую часть времени находится вне клеток, что облегчает задачу медикаментозной терапии заболевания. Блокирование внеклеточного белка может если не остановить, то хотя бы существенно замедлить развитие болезни.

В настоящее время ученые работают над решением вопроса, каким образом белок с нарушенной конформацией проникает через клеточные мембраны, ведь только попав в цитоплазму, он может нанести клеткам вред. Раскрыв механизм проникновения белка в клетку, ученые смогут разработать препараты, блокирующие этот процесс, что дает надежду на разработку терапии неизлечимых на сегодняшний день заболеваний.

По материалам:
Stanford University

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей