Оружие бактерий может работать против них

Ученые определили структуру токсина и антитоксина бактерии Streptococcus pyogenes, являющейся возбудителем широкого круга заболеваний от ангины до ревматизма. У стрептококков антитоксин связывает токсин таким образом, что последний становится неактивным. «Бактерии необходимо продуцировать такое противоядие, - говорит руководитель исследования Крейг Л. Смит (Craig L. Smith), - Если антитоксина не будет, бактерия погибнет из-за собственных токсинов».

Ученые нашли способ инактивировать антитоксин. Они обнаружили, что когда антитоксин находится в несвязанном состоянии, он меняет свою пространственную структуру.

«Именно это слабое место мы и хотели бы использовать, - говорит Томас Э. Элленберг (Thomas E. Ellenberger), глава кафедры биохимии и молекулярной биофизики Медицинской Школы Вашингтонского Университета, - Препарат, стабилизирующий неактивную форму антитоксина, способствовал бы высвобождению бактериального токсина».



Действие токсина SPN (Streptococcus pyogenes бета-НАД+ гликогидролаза) (изображен на рисунке фиолетовым) бактерии Streptococcus pyogenes ингибируется антитоксином IFS (изображен на рисунке оранжевым). При связывании с SPN один из концевых фрагментов IFS принимает компактную форму (верхний рисунок справа, IFS покрашен в зеленый). Будучи не в связанном состоянии, тот же концевой фрагмент IFS свободно вытянут (нижний рисунок справа). Препараты, «заставляющие» антитоксин IFS находиться в свободном состоянии, будут приводить к высвобождению токсина SPN и, следовательно, к самоуничтожению бактерии. (Изображение: Craig L. Smith).

В прошлом году профессор молекулярной микробиологии Майкл Г. Капарон (Michael G. Caparon) с коллегами показали, что токсичность SPN является результатом расходования токсином всех клеточных запасов НАД+ (никотинаминдинуклеотида), важного компонента, необходимого для клеточного метаболизма. Антитоксин IFS блокирует доступ SPN к НАД+, тем самым защищая энергетическую систему клетки.

Теперь, когда структуры токсина и антитоксина определены, ученые смогут начать тестирование различных препаратов, которые будут удерживать антитоксин в несвязанном состоянии.

Понимание того, как именно бактерии вызывают заболевание, является определяющим при разработке препаратов. «Война между бактериями и «хозяевами» ведется постоянно, - говорит Смит, - Бактерии производят токсины, с которыми мы пытаемся бороться с помощью нашей иммунной системы и антибиотиков. Но бактерии могут развивать устойчивость к антибиотикам, в таком случае нам приходится разрабатывать новые препараты».

Многие бактерии, защищая себя, усовершенствовали методы атаки на клетки хозяев за счет взаимодействия токсина с антитоксином. Но на сегодняшний день еще не созданы такие лекарства, которые были бы нацелены на протективное действие бактериальных антитоксинов, поэтому понимание структуры этих молекул является краеугольным камнем при разработке новых препаратов.

По материалам:
Washington University School of Medicine

Оригинальная статья:
Craig L. Smith, Joydeep Ghosh, Jennifer Stine Elam, Jerome S. Pinkner, Scott J. Hultgren, Michael G. Caparon, Tom Ellenberger. Structural Basis of Streptococcus pyogenes Immunity to Its NAD+ Glycohydrolase Toxin. Structure, 2011; 19 (2): 192-202.